Wie die Leber Medikamente und Hormone verarbeitet: First-Pass-Effekt, Cytochrom-P450-System und Phase-II-Konjugation

Die Leber ist Hauptort der Biotransformation oral oder parenteral verabreichter Arzneistoffe und der Verstoffwechselung körpereigener Hormone. Sie bestimmt damit massgeblich, in welcher Konzentration und in welcher chemischen Form ein Wirkstoff den systemischen Kreislauf erreicht, wie lange er wirkt und über welchen Weg er ausgeschieden wird. Störungen der Leberfunktion können die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel verändern, ohne dass dies aus den Standard-Leberwerten unmittelbar ablesbar wäre.

Dieser Artikel beschreibt den First-Pass-Effekt, die Phase-I-Reaktionen mit dem Cytochrom-P450-System und die Phase-II-Konjugationsreaktionen. Anschliessend skizziert er die hepatische Verarbeitung von Schilddrüsen- und Steroidhormonen sowie die Faktoren, die die hepatische Metabolisierungskapazität verändern.

1. Der First-Pass-Effekt

Nach oraler Aufnahme wird ein Arzneistoff aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und gelangt über die Pfortader zur Leber, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht. Bei der ersten Leberpassage metabolisieren hepatische Enzyme einen substanzabhängigen Anteil des Wirkstoffs; der Anteil, den die Leber bei einer einzigen Passage aus dem Blut entnimmt, wird als hepatische Extraktionsrate bezeichnet.¹ Bei Substanzen mit hoher Extraktion verlässt nur ein kleiner Teil der oral aufgenommenen Dosis die Leber unverändert; diese Differenz zwischen aufgenommener und systemisch verfügbarer Menge ist der präsystemische Metabolismus oder First-Pass-Effekt.²

Das Ausmass ist substanzspezifisch. Für Substanzen wie Morphin, Propranolol, Lidocain oder Nitroglycerin liegt die orale Bioverfügbarkeit nach Pond und Tozer (1984) im Bereich weniger als 30 Prozent der aufgenommenen Dosis, in Einzelfällen unter 20 Prozent.³ Aus diesem Grund wird Nitroglycerin in der Akutsituation sublingual angewendet, um die Leberpassage zu umgehen. Bei Substanzen mit niedriger Extraktionsrate (zum Beispiel vielen Antibiotika) bleibt die orale Bioverfügbarkeit nahe der intravenösen. Pharmakokinetische Lehrbücher behandeln diese Unterscheidung in der Kategorie "extraction ratio".¹

Bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen mit reduzierter Leberzellmasse oder portosystemischen Shunts ist die First-Pass-Kapazität vermindert; in der Folge können orale Standard-Dosierungen zu höheren als erwarteten Wirkstoffspiegeln führen.⁴

2. Phase-I-Reaktionen und das Cytochrom-P450-System

Die hepatische Biotransformation wird klassisch in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen unterteilt. Phase-I-Reaktionen sind Oxidation, Reduktion und Hydrolyse; sie führen funktionelle Gruppen (etwa Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen) in das Molekül ein oder demaskieren sie. Damit wird der Stoff stärker polar und steht den nachfolgenden Phase-II-Reaktionen als Substrat zur Verfügung.⁵⁶

Das menschliche Genom enthält 57 funktionelle CYP-Gene; am Stoffwechsel von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika ist eine kleinere Gruppe beteiligt, mit den Isoformen der Familien CYP1, CYP2 und CYP3 im Vordergrund.⁵⁶ Die CYP-Enzyme sind in der Membran des endoplasmatischen Retikulums der Hepatozyten lokalisiert.

Nach der Zusammenstellung von Lynch und Price (2007) decken sechs Isoformen den überwiegenden Anteil des Arzneimittelstoffwechsels ab: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP3A5; die Faustregel "sechs Isoformen, rund 90 Prozent der Arzneistoffe" stammt aus dieser und vergleichbaren Übersichten.⁷ CYP3A4 verstoffwechselt nach Zanger und Schwab (2013) rund die Hälfte aller klinisch verwendeten Arzneistoffe, darunter zahlreiche Statine, Calciumkanalblocker, Immunsuppressiva, viele Benzodiazepine und einige Antibiotika.⁶

Phase-I-Reaktionen können einen Wirkstoff inaktivieren, aktivieren oder in einen toxischen Metaboliten überführen. Sogenannte Prodrugs wie Codein (Aktivierung zu Morphin über CYP2D6) werden erst durch den Leberstoffwechsel pharmakologisch wirksam.⁸ Umgekehrt entsteht beim Abbau von Paracetamol unter anderem über CYP2E1 und CYP3A4 der reaktive Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI), der bei Überschreiten der hepatischen Glutathion-Reserve eine zentrilobuläre Nekrose auslösen kann.⁹

Zanger und Schwab beschreiben für CYP3A4 eine interindividuelle Variabilität von mehr als hundertfacher Grössenordnung in Expression und Aktivität.⁶ Genetische Polymorphismen, Geschlecht, Alter, Begleitmedikation, Ernährung und Lebererkrankungen tragen jeweils zu dieser Variabilität bei; in der klinischen Pharmakogenetik werden für einzelne Isoformen wie CYP2D6 die Phenotypen "poor", "intermediate", "extensive" und "ultrarapid metabolizer" unterschieden.⁷

3. Phase-II-Reaktionen: Konjugation

In Phase-II-Reaktionen werden die Produkte der Phase-I-Reaktionen oder direkt vorliegende funktionelle Gruppen mit endogenen polaren Substraten gekoppelt. Die wichtigsten Konjugationsreaktionen sind:¹⁰

• Glukuronidierung durch UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) mit UDP-Glukuronsäure als Donor. Die Glukuronidierung gilt nach Übersichtsarbeiten als anteilsmässig wichtigste Phase-II-Reaktion des menschlichen Arzneimittelstoffwechsels; Schätzungen bewegen sich um eine Grössenordnung von einem Drittel der Phase-II-belegten Arzneistoffe.¹¹ Substrate sind unter anderem Bilirubin, Morphin und zahlreiche Hormone.
• Sulfatierung durch Sulfotransferasen (SULT) mit 3'-Phosphoadenosin-5'-Phosphosulfat (PAPS) als Donor. Sie ist bei niedrigen Substratkonzentrationen kinetisch wichtig und spielt unter anderem im Steroidhormon- und Schilddrüsenhormonstoffwechsel eine Rolle.¹⁰
• Glutathion-Konjugation durch Glutathion-S-Transferasen (GST) mit reduziertem Glutathion (GSH) als Donor; ein zentraler Weg für die Entgiftung elektrophiler reaktiver Metabolite (zum Beispiel NAPQI beim Paracetamol-Abbau).⁹¹²
• Acetylierung durch N-Acetyltransferasen (NAT1, NAT2). NAT2 ist polymorph; die Unterscheidung in "langsame" und "schnelle" Acetylierer ist klinisch relevant unter anderem für Isoniazid und Sulfasalazin.¹⁰

Eine vollständige Liste der Phase-II-Reaktionen umfasst zusätzlich die Methylierung und die Konjugation mit Aminosäuren (Glycin, Glutamin, Taurin) bei einzelnen Substanzen.¹⁰

4. Verarbeitung körpereigener Hormone

4.1 Schilddrüsenhormone

Die Schilddrüse sezerniert überwiegend Thyroxin (T4); die periphere Konversion von T4 zum biologisch deutlich wirksameren Trijodthyronin (T3) erfolgt zu wesentlichen Anteilen ausserhalb der Schilddrüse. Die Leber ist hier ein Hauptort. Die Dejodierung katalysieren die selenabhängigen Deiodasen, in der Leber dominiert die Typ-1-Deiodase (DIO1), die sowohl die äussere als auch die innere Ringdejodierung katalysieren kann und sowohl T3 produzieren als auch T4 zu reverse-T3 inaktivieren kann.¹³

Bruinstroop, van der Spek und Boelen (2023) referieren in ihrer Übersicht die Rolle hepatischer Deiodasen für die systemischen T3-Spiegel und beschreiben Veränderungen bei chronischen Leberkrankheiten, insbesondere ein "low T3 syndrome" mit reduzierter T4-zu-T3-Konversion und erhöhten reverse-T3-Werten; bei normaler hypophysärer Regulation kann der TSH-Spiegel dabei unauffällig bleiben.¹³ Eine ältere Übersicht von Malik und Hodgson (2002) beschreibt das Phänomen klinisch.¹⁴ Neben der Dejodierung werden Schilddrüsenhormone in der Leber durch Sulfatierung und Glukuronidierung weiter modifiziert und über die Galle ausgeschieden.¹³

Selen ist als Spurenelement Strukturbestandteil der drei bekannten Deiodase-Isoformen. Diese Aussage beschreibt die Biochemie der Enzyme; eine Empfehlung zur Selen-Zufuhr ergibt sich daraus an dieser Stelle nicht. Selen-Bedarf und etwaige Substitution sind individuelle Entscheidungen, die über Anamnese, Laborwerte und ärztliche Beratung laufen.

4.2 Steroidhormone

Cortisol, Testosteron, Östrogene, Progesteron und ihre Metaboliten werden in der Leber über Phase-I-Reaktionen, insbesondere durch Hydroxylierungen über CYP3A4, sowie über Phase-II-Reaktionen, insbesondere Glukuronidierung und Sulfatierung, inaktiviert und ausscheidungsfähig gemacht. CYP3A4 katalysiert unter anderem die 6-beta-Hydroxylierung von Cortisol und Testosteron und ist damit zugleich ein Schlüsselenzym des Steroid- und des Arzneimittelmetabolismus.¹⁵

Bei dekompensierter Leberzirrhose ist die Steroidmetabolisierung verändert. Quiroz-Aldave et al. (2024) referieren in ihrer Übersicht zu endokrinen Folgen der Zirrhose, dass eine verminderte hepatische Inaktivierung von Östrogenen, eine relativ erhöhte Aromataseaktivität im peripheren Gewebe und Veränderungen der Sexualhormon-bindenden Globuline (SHBG) zusammen die Pathogenese der Gynäkomastie und der Hodenatrophie bei zirrhotischen Männern erklären.¹⁶

Die Leber synthetisiert mehrere Transportproteine, über die Steroidhormone im Blut zirkulieren, darunter das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) und das Cortisol-bindende Globulin (CBG). Diese Plasmaproteine modulieren den Anteil des freien, biologisch aktiven Hormons.¹⁵

5. Faktoren, die die hepatische Metabolisierung verändern

5.1 Enzyminduktion und -hemmung

Eine Reihe von Arzneistoffen und Nahrungsbestandteilen ändert Expression oder Aktivität hepatischer CYP-Enzyme. Klassische Induktoren steigern die Enzymsynthese und beschleunigen den Abbau gleichzeitig eingenommener Substrate; Beispiele aus der Übersicht von Lynch und Price (2007) sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).⁷ Die klinische Folge ist eine mögliche Wirkabschwächung pharmakologisch eingestellter Therapien (zum Beispiel hormoneller Kontrazeptiva, einzelner Antikoagulanzien).

Hemmer (Inhibitoren) reduzieren die Enzymaktivität und verlangsamen den Abbau von Substraten. Zanger und Schwab (2013) beschreiben für CYP3A4 unter anderem Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin und Furanocumarine aus Grapefruit als Hemmstoffe.⁶ Die enterische CYP3A4-Hemmung durch Grapefruitsaft dominiert die klinische Beobachtung; Hanley et al. (2011) referieren, dass eine hepatische Komponente bei hohen Aufnahmemengen ebenfalls beschrieben wird.¹⁷

5.2 Chronische Lebererkrankungen

Verbeeck (2008) und Palatini und De Martin (2016) fassen die Veränderungen der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose und anderen chronischen Lebererkrankungen zusammen.⁴¹⁸ Charakteristische Befunde sind:

• reduzierte Aktivität einzelner CYP-Isoformen, mit CYP1A2 und CYP3A4 unter den am stärksten betroffenen, während CYP2C-Isoformen vergleichsweise stabil bleiben;
• portosystemische Shunts, die den First-Pass-Effekt umgehen;
• reduzierte Synthese von Plasmaproteinen, vor allem Albumin, mit Folgen für die Plasmaproteinbindung;
• Phase-II-Glukuronidierung häufig länger erhalten als Phase-I-Oxidation.

Eine direkte Messung der hepatischen Metabolisierungskapazität im klinischen Routinelabor existiert nicht; der Child-Pugh-Score wird in der Praxis als grober Indikator für die Dosisanpassung verwendet, hat aber begrenzte Vorhersagegenauigkeit auf der Ebene des einzelnen Patienten.⁴

5.3 Lebensalter

Sadler et al. (2016) zeigten in einer multi-omischen Auswertung humaner Leberproben, dass die CYP-Expression und -Aktivität über die Lebensphasen variieren. In der frühen postnatalen Phase ist das CYP-System noch unreif; einzelne Isoformen erreichen die Erwachsenenaktivität erst innerhalb des ersten Lebensjahres oder später.¹⁹ Im hohen Alter sind teilweise reduzierte hepatische Durchblutung und reduzierte Leberzellmasse beschrieben.⁴

5.4 Geschlecht, Ernährung, Entzündung, Schwangerschaft

Zanger und Schwab (2013) ordnen für einzelne CYP-Isoformen geschlechtsabhängige Aktivitätsdifferenzen, ohne dass diese Differenzen bei jeder Isoform einheitlich sind.⁶ Akute Entzündungen und Infektionen können über inflammatorische Zytokine die CYP-Expression herunterregulieren. Während der Schwangerschaft sind Aktivitätsanstiege für CYP3A4 und CYP2D6 sowie ein Abfall der CYP1A2-Aktivität beschrieben.⁶

6. Klinische Relevanz

Die Praxisrelevanz dieser Mechanismen liegt in der Erklärung dreier Beobachtungen:

a) Warum die orale Standarddosis eines Wirkstoffs nicht in jedem Patienten dieselbe Plasmakonzentration erzeugt;

b) warum Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und pflanzlichen Präparaten zu vorhersehbaren Verschiebungen der Wirkstoffspiegel führen können;

c) warum die hepatische Funktion in die Indikationsstellung und Dosierung mehrerer Substanzklassen einbezogen wird.

Konkrete Therapieentscheidungen, Dosisanpassungen und die Bewertung einzelner Substanzkombinationen erfolgen ärztlich auf Basis der Fachinformation und der jeweils einschlägigen Leitlinien. Bei Veränderungen der Leberwerte oder bei neu auftretenden unspezifischen Beschwerden unter laufender Medikation ist eine ärztliche Abklärung erforderlich.

7. Zusammenfassung

Die Leber bestimmt durch den First-Pass-Effekt, die Phase-I-Oxidation durch das Cytochrom-P450-System und die Phase-II-Konjugation, in welcher Form und in welcher Konzentration ein Arzneistoff den systemischen Kreislauf erreicht und wieder verlässt. CYP3A4 ist am Stoffwechsel der Mehrzahl klinisch verwendeter Arzneistoffe beteiligt und zugleich an der Inaktivierung mehrerer Steroidhormone. Die Phase-II-Reaktionen Glukuronidierung, Sulfatierung, Glutathion-Konjugation und Acetylierung erzeugen wasserlösliche Metaboliten und sind Voraussetzung der biliären und renalen Ausscheidung. Schilddrüsenhormone werden in der Leber über selenhaltige Deiodasen dejodiert und über Phase-II-Wege weiter verarbeitet. Genetische Variabilität, Begleitmedikation, Nahrungsbestandteile, Lebensalter, Geschlecht, Entzündungs- und Schwangerschaftszustand sowie chronische Lebererkrankungen verändern die hepatische Metabolisierungskapazität.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis