Deiodasen: Biochemie, Isoformen und Modulatoren der Schilddrüsenhormon-Konversion

Die Iodothyronin-Deiodasen sind eine Familie von drei Selenoenzymen (DIO1, DIO2, DIO3), die durch gezielte Abspaltung von Jodatomen das Schilddrüsenhormon-Signal in der Peripherie aktivieren oder inaktivieren. Sie sind damit der zentrale enzymatische Schalter zwischen dem Prohormon Thyroxin (T4) und dem biologisch aktiven Trijodthyronin (T3).

Der vorliegende Artikel beschreibt die katalytische Funktion der drei Isoformen, ihre gewebespezifische Verteilung, die Bedeutung des Selenocysteins im aktiven Zentrum sowie Modulatoren der peripheren Konversion. Die laborchemische Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und die Frage einer eingeschränkten peripheren Konversion unter Levothyroxin-Substitution sind Gegenstand eigenständiger Wissens-Artikel.

1. Katalytische Grundfunktion

Schilddrüsenhormone tragen Jodatome an einem inneren und einem äusseren Tyrosylring. Thyroxin (T4) trägt vier, Trijodthyronin (T3) trägt drei Jodatome. Die Deiodasen entfernen jeweils ein Jodatom an einer definierten Position. Damit ergeben sich drei funktionell unterscheidbare Reaktionen (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002):[1]

• Abspaltung am äusseren Ring (5'-Deiodierung): T4 wird zu T3 aktiviert.
• Abspaltung am inneren Ring (5-Deiodierung): T4 wird zu reversem T3 (rT3) inaktiviert; T3 wird zu 3,3'-Diiodthyronin (T2) inaktiviert.

Welche Reaktion ein Enzym katalysiert, ist isoformspezifisch und gewebsabhängig.

2. Die drei Isoformen

Die Familie der Iodothyronin-Deiodasen umfasst drei Isoformen (DIO1, DIO2, DIO3). Alle drei sind Selenoenzyme; in ihrem aktiven Zentrum sitzt die 21. proteinogene Aminosäure Selenocystein (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002; Koehrle 2015; Schomburg 2012).[1],[3],[10]

2.1 DIO1

DIO1 wird vor allem in Leber, Niere und Schilddrüse exprimiert und katalysiert sowohl die äussere als auch die innere Ringdeiodierung. Sie trägt zur Bereitstellung von T3 in den Plasmaraum sowie zur Clearance von rT3 bei (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002; Bianco, Kim 2006).[1],[4] Die DIO1-Aktivität ist bei Hyperthyreose hochreguliert und bei Hypothyreose vermindert.[1] Bei schweren Erkrankungen, Hungerzuständen und unter Glukokortikoidwirkung ist die DIO1-Aktivität reduziert; in der Folge sinkt das zirkulierende T3 (de Vries, Fliers, Boelen 2015).[8]

2.2 DIO2

DIO2 wirkt vor allem im zentralen Nervensystem, in der Hypophyse, im Skelettmuskel und im braunen Fettgewebe. Sie katalysiert ausschliesslich die äussere Ringdeiodierung und ist in vielen Geweben der wichtigste Lieferant intrazellulären T3, das nicht aus der Zirkulation aufgenommen, sondern lokal gebildet wird (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002; Gereben et al. 2008).[1],[2] DIO2 ist in vielen Zelltypen kompensatorisch reguliert: bei sinkenden T4-Spiegeln wird die Enzymaktivität hochreguliert, sodass das intrazelluläre T3-Angebot relativ stabil bleibt.[1]

Die Hypophyse bezieht ihr intrazelluläres T3 überwiegend über DIO2-vermittelte lokale Konversion und nicht aus dem zirkulierenden T3 des Plasmas.[1],[2] Diese Eigenheit ist Bestandteil der endokrinologischen Diskussion um die Aussagekraft des TSH-Werts als Surrogatparameter für den gewebsspezifischen Schilddrüsenstatus (vgl. ATA- und ETA-Leitlinien sowie den Artikel zur peripheren Konversion im Therapiekontext).

2.3 DIO3

DIO3 katalysiert ausschliesslich die innere Ringdeiodierung und inaktiviert T4 zu rT3 sowie T3 zu T2 (Huang 2005; Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002).[1],[7] Sie ist besonders in fetalem Gewebe, in der Plazenta sowie unter akuten Krankheitsbedingungen hochreguliert und gilt als wichtigster Inaktivierungsweg für Schilddrüsenhormone in der Peripherie.[1],[7] Die hohe DIO3-Aktivität der Plazenta wird in der Forschung als Schutzmechanismus gegen unkontrollierten Übertritt mütterlichen T3 in das fetale Kompartiment interpretiert.[7]

3. Selenocystein im aktiven Zentrum

Die katalytische Aktivität aller drei Deiodasen erfordert Selenocystein im aktiven Zentrum (Koehrle 1999; Koehrle 2015; Schomburg 2012).[3],[9],[10] Aus dieser strukturellen Einbindung lässt sich keine Verzehrempfehlung ableiten. Im EU-Register zugelassen ist für Selen ausschliesslich der Health Claim "trägt zu einer normalen Schilddrüsenfunktion bei" (Anhang VO (EU) Nr. 432/2012, ID 1750). Eine über diesen Claim hinausgehende Aussage zur Konversionsverbesserung durch eine Selen-Zufuhr ist im NEM-Kontext nicht durch zugelassene Health Claims gedeckt. Versorgungs- und Studienfragen zu Selen sind im eigenständigen Selen-Artikel der Wissensdatenbank dargestellt.

Die Empfindlichkeit der drei Isoformen gegenüber einer Selenunterversorgung ist nach der Literatur nicht einheitlich: DIO1 verliert unter Selenmangel im Tiermodell vergleichsweise rasch an Aktivität, während DIO2 in der Schilddrüse und im zentralen Nervensystem länger erhalten bleibt (Schomburg 2012).[10] Die quantitative Übertragung dieser Tiermodell-Befunde auf den Menschen ist unsicher.

4. Periphere Verteilung der Aktivität

Die Expression der Isoformen ist gewebespezifisch und in Tracer- und Expressionsstudien beschrieben. Eine eindeutige Aufteilung der peripheren T3-Produktion in feste Prozent-Anteile pro Organ ist auf Basis der vorliegenden Literatur nicht etabliert; verbreitete populär-medizinische Aufzählungen einzelner Organbeiträge beruhen auf Modellannahmen und sind methodisch nicht belastbar (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002).[1]

Qualitativ lässt sich die Expression wie folgt beschreiben:

• Leber, Niere und Schilddrüse: vor allem DIO1-Aktivität, mit Beitrag zur Plasma-T3-Bereitstellung.[1],[2]
• Zentrales Nervensystem, Hypophyse, Skelettmuskel und braunes Fettgewebe: vor allem DIO2-Aktivität, mit Bedeutung für die lokale, intrazelluläre T3-Versorgung.[1],[2]
• Plazenta, fetales Gewebe, Haut und unter akuten Krankheitskonstellationen verschiedene Gewebe: relevante DIO3-Aktivität als Inaktivierungsweg.[1],[7]

Diese qualitative Verteilung erklärt, warum sich der periphere T3-Status in unterschiedlichen Geweben nicht zwingend gleichförmig verhält.[1],[2]

5. Reverses T3 und Non-Thyroidal Illness Syndrome

Durch DIO3- (und in geringerem Mass DIO1-) Aktivität kann aus T4 das biologisch inaktive reverse T3 entstehen (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002).[1] Bei schweren Erkrankungen, Hungerzuständen und ausgeprägtem Stress verschiebt sich das Deiodase-Muster: DIO1- und DIO2-Aktivität sind reduziert, DIO3 ist gewebs- und situationsspezifisch hochreguliert. In der Folge sinkt das zirkulierende T3, rT3 steigt. Dieses Muster wird in der endokrinologischen Literatur als Non-Thyroidal Illness Syndrome (NTIS, auch Euthyroid-Sick-Syndrome) bezeichnet (de Vries, Fliers, Boelen 2015).[8] Die Konstellation ist nicht Ausdruck einer thyreoidalen Erkrankung, sondern einer extrathyroidalen Anpassung an die Grunderkrankung; eine routinemässige Substitution mit Schilddrüsenhormonen in dieser Konstellation wird nicht empfohlen.[8]

Die klinische Wertigkeit isolierter rT3-Messungen ausserhalb des NTIS-Kontexts ist umstritten; rT3 ist in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht als Routine-Parameter etabliert (Jonklaas et al. 2014).[6]

6. Modulatoren der Deiodase-Aktivität

In der wissenschaftlichen Literatur sind mehrere Faktoren beschrieben, die das Verhalten der Deiodasen modulieren. Sie sind als mechanistische Befunde aus tierexperimenteller, zellbiologischer und beobachtender klinischer Forschung berichtet; eine therapeutische Konsequenz im Sinne einer Verzehrempfehlung für einzelne Nährstoffe lässt sich daraus nicht zureichend ableiten.

• Schwere akute oder chronische Erkrankungen: reduzierte DIO1-/ DIO2-Aktivität, gewebsspezifisch hochregulierte DIO3-Aktivität (NTIS).[8]
• Lebererkrankungen: Veränderung der hepatischen DIO1-Aktivität als Folge der gestörten Leberfunktion. Diese Befunde sind patho-physiologische Befunde der Leber-Erkrankung; sie tragen keine Nährstoff-Empfehlung.[4]
• Kalorienrestriktion und Hungerzustände: Reduktion des zirkulierenden T3, das in der Forschung als Adaptationsmechanismus interpretiert wird.[1]
• Akute Glukokortikoidwirkung und einzelne Pharmaka (u. a. Amiodaron, Propylthiouracil, hochdosierte Salicylate, Betablocker mit Konversions-Effekt wie Propranolol): in der Literatur beschriebene Effekte auf die Deiodase-Aktivität (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002; Koehrle 1999).[1],[9]
• Selenversorgung als strukturelle Voraussetzung der Selenoenzym-Aktivität; siehe Abschnitt 3.[3],[10]

7. Genetische Variante DIO2 Thr92Ala

Eine in der Schilddrüsenforschung häufig untersuchte Variante ist der Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Panicker und Kollegen untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin-Substitution einen möglichen Zusammenhang zwischen diesem Polymorphismus und psychologischem Wohlbefinden unter T4-Monotherapie sowie unter einer T4/T3-Kombinationstherapie. Trägerinnen und Träger des selteneren homozygoten CC-Genotyps (etwa 16 Prozent in der untersuchten WATTS-Kohorte; in Allgemeinbevölkerungs-Erhebungen wird die Häufigkeit homozygoter Träger zwischen rund 12 und 15 Prozent angegeben) zeigten in der GHQ-12-Auswertung eine stärkere Verbesserung unter Kombinationstherapie (Panicker et al. 2009).[5]

Die Befunde sind in der Folge nicht durchgängig repliziert worden. Die ATA-Leitlinie 2014 stuft eine Genotypisierung als nicht ausreichend belegt für den klinischen Routineeinsatz ein (Jonklaas et al. 2014).[6] Eine Genotypisierung in der Hypothyreose-Versorgung ist nicht Bestandteil der gegenwärtigen Leitlinienempfehlungen. Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtige Arzneimittel; Indikationsstellung und Dosistitration gehören in die spezialärztliche Beurteilung.

8. Zusammenfassung

Die Iodothyronin-Deiodasen sind eine Familie aus drei Selenoenzymen (DIO1, DIO2, DIO3). Sie aktivieren oder inaktivieren das Schilddrüsenhormon-Signal in der Peripherie durch gezielte Abspaltung eines Jodatoms am äusseren oder inneren Tyrosylring. DIO1 und DIO2 katalysieren die Aktivierung von T4 zu T3, DIO3 leitet die Inaktivierung über rT3 ein. DIO1 ist vor allem in Leber, Niere und Schilddrüse exprimiert und trägt zur Plasma-T3-Bereitstellung bei; DIO2 ist in zentralem Nervensystem, Hypophyse, Skelettmuskel und braunem Fettgewebe besonders relevant für die lokale intrazelluläre T3-Versorgung; DIO3 ist Hauptweg der Inaktivierung, mit besonderer Bedeutung in der Plazenta und unter akuten Krankheitsbedingungen.

Die katalytische Aktivität aller drei Isoformen erfordert Selenocystein im aktiven Zentrum. Eine Verzehrempfehlung für Selen oder andere Nährstoffe zur "Verbesserung der Konversion" lässt sich aus dieser strukturellen Einbindung nicht zureichend ableiten; im EU-Register ist für Selen ausschliesslich der Health Claim einer normalen Schilddrüsenfunktion zugelassen.

Schwere Erkrankungen, Hungerzustände, ausgeprägter Stress und einzelne Pharmaka modulieren das Deiodase-Muster in Richtung einer Inaktivierung (Non-Thyroidal Illness Syndrome). Der Thr92Ala-Polymorphismus im DIO2-Gen ist Gegenstand der Forschung, ohne in den aktuellen Leitlinien als Routinediagnostik vorgesehen zu sein.

---

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89. DOI: 10.1210/edrv.23.1.0455.
2. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeoeld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7):898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019.
3. Koehrle J. Selenium and the thyroid. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(5):392-401. DOI: 10.1097/MED.0000000000000190.
4. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.
5. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-
6. DOI: 10.1210/jc.2008-1301.
7. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
8. Huang SA. Physiology and pathophysiology of type 3 deiodinase in humans. Thyroid. 2005;15(8):875-881. DOI: 10.1089/thy.2005.15.875.
9. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133.
10. Koehrle J. Local activation and inactivation of thyroid hormones: the deiodinase family. Mol Cell Endocrinol. 1999; 151(1-2):103-119. DOI: 10.1016/s0303-7207(99)00040-4.
11. Schomburg L. Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(3):160-171. DOI: 10.1038/nrendo.2011.174.