Die Rolle der Leber im T4-T3-Stoffwechsel

Die Leber ist neben Schilddrüse, Niere und zentralem Nervensystem ein wichtiger Ort der peripheren Verarbeitung von Schilddrüsenhormonen. Sie trägt zur Aktivierung von Thyroxin (T4) zu Trijodthyronin (T3) über die Iodothyronin-Deiodase Typ 1 (DIO1) bei, bildet zentrale Transportproteine des Hormontransports im Plasma, führt die Konjugation und biliäre Ausscheidung der Schilddrüsenhormone durch und ist an deren enterohepatischer Rückresorption beteiligt.

Der vorliegende Artikel beschreibt diese hepatischen Funktionen im Schilddrüsenhormonstoffwechsel sowie die in der Literatur berichteten Veränderungen bei chronischen Lebererkrankungen, insbesondere bei der metabolisch-assoziierten Steatose-Lebererkrankung (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD; früher nichtalkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD). Die Biochemie der Deiodase-Familie ist im eigenständigen Artikel zu den Iodothyronin-Deiodasen dargestellt; die periphere T4-T3-Konversion im Überblick im Artikel zur T4-T3-Umwandlung; die epidemiologische Beziehung zwischen Hypothyreose und MASLD im Artikel zur Wechselbeziehung von Schilddrüsenfunktion und Fettleber.

1. Hepatische Funktionen im Schilddrüsenhormon-Stoffwechsel

Die Leber ist in mehrere Schritte der peripheren Verarbeitung der Schilddrüsenhormone eingebunden. In der Literatur sind vier funktionelle Beiträge etabliert (Malik, Hodgson 2002; Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002; Bianco, Kim 2006).[1],[2],[3]

• Periphere Konversion von T4 zu T3 über DIO1; Beitrag zur Plasma-T3-Bereitstellung.
• Synthese der wichtigsten Transportproteine für Schilddrüsenhormone (Thyroxin-bindendes Globulin, TBG; Transthyretin, TTR; Albumin).
• Konjugation der Schilddrüsenhormone (Glukuronidierung, Sulfatierung) als Voraussetzung der biliären Ausscheidung.
• Enterohepatische Rückresorption nach intestinaler Spaltung der Konjugate; Beitrag zur Plasma-Hormon-Konstanz über die Zeit.

Eine quantitative Aufteilung der peripheren T3-Produktion in feste Prozent-Anteile pro Organ ist auf Basis der vorliegenden Literatur nicht etabliert; verbreitete populäre Aufzählungen einzelner Organbeiträge beruhen auf Modellannahmen und sind methodisch nicht belastbar.[2]

2. DIO1 in der Leber

DIO1 wird vor allem in Leber, Niere und Schilddrüse exprimiert und ist ein Selenoenzym mit Selenocystein im aktiven Zentrum. Sie katalysiert sowohl die äussere als auch die innere Ringdeiodierung und trägt zur Bereitstellung von T3 in den Plasmaraum sowie zur Clearance von reversem T3 (rT3) bei.[2],[3] Die DIO1-Aktivität ist bei Hyperthyreose hochreguliert und bei Hypothyreose vermindert; bei schweren Erkrankungen, Hungerzuständen und unter Glukokortikoidwirkung ist sie reduziert.[4]

Die enzymatische Voraussetzung des Selenocysteins begründet keinen Schluss auf eine Verzehrempfehlung. Im EU-Register zugelassen ist für Selen ausschliesslich der Health Claim „trägt zu einer normalen Schilddrüsenfunktion bei" (Anhang VO (EU) Nr. 432/2012, ID 1750). Versorgungsfragen zu Selen werden im eigenständigen Selen-Artikel der Wissensdatenbank dargestellt.

3. Transportproteine

Die Schilddrüsenhormone zirkulieren im Plasma weit überwiegend an Transportproteine gebunden; nur ein kleiner Anteil (rund 0,02 Prozent für T4, rund 0,3 Prozent für T3) liegt frei vor (Bianco, Salvatore, Gereben, Berry, Larsen 2002).[2] Die wichtigsten Bindungsproteine werden in der Leber synthetisiert:

• TBG: Hauptträgerprotein, bindet rund 75 Prozent des zirkulierenden T4 und T3.[1]
• TTR: bindet einen kleineren Anteil und ist auch im Liquor relevant.
• Albumin: niederaffin, hohe Kapazität, trägt einen Restanteil.[1]

Bei manifest gestörter Leberfunktion (fortgeschrittene Zirrhose, Akut-Hepatitis) kann die Bildung dieser Proteine reduziert sein. In der laborchemischen Routinebeurteilung der Schilddrüsenfunktion wird daher in solchen Konstellationen das freie (ungebundene) T4 und T3 bestimmt, nicht das Gesamthormon.[1],[5]

4. Hepatobiliärer Abbau und enterohepatischer Kreislauf

Die Inaktivierung der Schilddrüsenhormone in der Leber erfolgt über Konjugation mit Glukuronsäure (Glukuronidierung) und Schwefelsäure (Sulfatierung). Die Konjugate werden über die Galle ausgeschieden und im Darm teilweise dekonjugiert; ein Anteil wird rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf) und ein Anteil fä-kal eliminiert.[1] Veränderungen des hepatobiliären Systems (Cholestase, Gallenwegserkrankungen) können daher die Plasma-Hormonbilanz beeinflussen; eine quantitative Bedeutung dieser Mechanismen für den klinischen Verlauf eines Individuums ist im Einzelfall nur in der spezialärztlichen Beurteilung abzuschätzen.

Pharmaka, die in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen (Colestyramin, Colestipol) oder die hepatische Konjugationskapazität beeinflussen (Glukokortikoide, einzelne Antiepileptika), können die Plasmaspiegel von Schilddrüsenhormonen verändern.[2] Indikations- und Dosierungsentscheidungen unter solchen Konstellationen sind ärztliche Aufgabe.

5. Veränderungen bei chronischen Lebererkrankungen

Chronische Lebererkrankungen können das Muster peripherer Schilddrüsenparameter beeinflussen. Berichtet sind insbesondere folgende Beobachtungen (Malik, Hodgson 2002; Huang, Liaw 1995; Sinha, Singh, Yen 2018).[1],[6],[7]

• Bei fortgeschrittener Zirrhose ist die hepatische DIO1-Aktivität reduziert; in der Folge kann das zirkulierende T3 sinken, während T4 zunächst stabil bleibt.[1],[6]
• Bei akuter Hepatitis sind transient veränderte Schilddrüsenparameter beschrieben; die Konstellation ist nicht als eigenständige Schilddrüsenerkrankung zu werten.[6]
• Bei MASLD und Steatohepatitis ist die hepatische Lipidverarbeitung verändert; eine klinisch relevante, über den Einzelfall hinausgehende Beeinträchtigung der peripheren T3-Bereitstellung ist in der Literatur nicht gesichert (Sinha, Singh, Yen 2018; Bianco, Kim 2006).[3],[7]
• Die epidemiologische Beziehung zwischen MASLD und Hypothyreose wird im Schwester-Artikel zur Wechselbeziehung beider Erkrankungen referiert. Zwei Meta-Analysen (He et al. 2017; Mantovani et al. 2018) berichten eine erhöhte Prävalenz der MASLD bei Personen mit Hypothyreose; eine kausale Beziehung ist aus den vorliegenden Beobachtungsdaten nicht ableitbar.[8],[9]

Bei schweren Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, einschliesslich fortgeschrittener Lebererkrankungen, ist ein Muster aus erniedrigtem T3, normalem oder erniedrigtem T4 und variablem TSH beschrieben („Non-Thyroidal Illness Syndrome", de Vries, Fliers, Boelen 2015). Diese Konstellation ist Ausdruck einer extrathyroidalen Anpassung an die Grunderkrankung, nicht einer eigenständigen thyreoidalen Pathologie; eine routinemässige Substitution mit Schilddrüsenhormonen ist in dieser Konstellation nicht empfohlen.[10]

6. MASLD: Begriff und Prävalenz

Die seit 2023 international konsentierte Bezeichnung MASLD löst die früher gebräuchliche NAFLD-Terminologie ab; die Umbenennung beruht auf einem multisocietalen Delphi-Konsens (Rinella et al. 2023, 236 Expertinnen und Experten aus 56 Ländern).[11] In älteren Studien werden weiterhin die Bezeichnungen NAFLD und NASH verwendet; sie werden in diesem Artikel nur dort wiedergegeben, wo die zitierte Originalarbeit selbst diese Begriffe trägt.

Die globale gepoolte Prävalenz der NAFLD/MASLD bei Erwachsenen wird in einer Meta-Analyse mit rund 25 Prozent angegeben (Younossi et al. 2018, gepoolte Auswertung mehrerer Kohorten- und Bevölkerungsstudien).[12] Die Heterogenität der Einzelstudien (Diagnoseverfahren, Studienpopulationen, ethnische Zusammensetzung) ist ausgeprägt; landes- und kohortenspezifische Schätzungen schwanken deutlich.

7. Klinisch-chemische Befundmuster bei Lebererkrankungen

In der Routinediagnostik der Schilddrüsenfunktion werden TSH und freies T4 bestimmt; freies T3 wird im Screening nicht regelhaft mitbestimmt und ist Gegenstand der individuellen Abklärung. Eine detaillierte Darstellung der Befundmuster (TSH, fT4, fT3) findet sich im Artikel zu Laborparametern der Schilddrüse.

Bei schwerer chronischer Lebererkrankung beschreibt die Literatur typische Muster (Malik, Hodgson 2002; Huang, Liaw 1995).[1],[6]

• T3/fT3 erniedrigt im Vergleich zur euthyreoten Norm.
• T4/fT4 normal oder erniedrigt.
• rT3 in einzelnen Konstellationen erhöht; in den ATA- und ETA-Leitlinien ist rT3 jedoch nicht als Routine-Parameter etabliert.[10]
• TSH typischerweise im Referenzbereich; eine echte primäre Hypothyreose lässt sich nicht aus dem Muster schliessen.

Eine seriose laborchemische Verlaufsbeurteilung erfolgt unter standardisierten Bedingungen im selben Labor und in Zusammenschau mit der klinischen Konstellation. Die Indikationsstellung für weitergehende Diagnostik und die therapeutischen Entscheidungen gehören in die ärztliche Versorgung.

8. Lebensstilbausteine bei MASLD nach Leitlinie

Die EASL-EASD-EASO-Leitlinie 2024 zur MASLD benennt Gewichtsreduktion, mediterrane Ernährungsweise und regelmässige körperliche Aktivität als zentrale Bausteine.[13] In einer prospektiven Kohorte mit histologisch gesicherter NASH war ein Gewichtsverlust von 7 bis 10 Prozent mit Verbesserungen mehrerer histologischer Parameter assoziiert; ein Gewichtsverlust von 10 Prozent oder mehr war bei einem Teil der Erreichenden mit einer Auflösung der Steatohepatitis verbunden (Vilar-Gomez et al. 2015, n = 293).[14] Diese Daten beziehen sich auf die MASLD bzw. NASH und sind nicht spezifisch zur Komorbidität Hypothyreose plus MASLD erhoben. Eine schilddrüsen- oder leber-spezifische Verzehrempfehlung für einzelne Nährstoffe lässt sich aus der referierten Studienlage nicht ableiten.

9. Zusammenfassung

Die Leber ist in mehrere Schritte der peripheren Verarbeitung der Schilddrüsenhormone eingebunden: in die DIO1-vermittelte T4-T3-Konversion, in die Bildung der Transportproteine TBG, TTR und Albumin, in die Glukuronidierung und Sulfatierung der Hormone als Voraussetzung der biliären Ausscheidung sowie in den enterohepatischen Kreislauf. Eine quantitative Aufteilung der peripheren T3-Produktion in feste Organ-Anteile ist in der Literatur nicht etabliert.

Bei chronischen Lebererkrankungen sind Veränderungen einzelner Parameter beschrieben (T3 erniedrigt, rT3 in Einzelkonstellationen erhöht, TSH im Referenzbereich); diese Veränderungen sind nicht Ausdruck einer eigenständigen thyreoidalen Erkrankung, sondern einer extrathyroidalen Anpassung an die Grunderkrankung. Die epidemiologische Beziehung zwischen MASLD und Hypothyreose ist in Beobachtungsstudien und Meta-Analysen beschrieben; eine kausale Beziehung lässt sich aus diesen Daten nicht ableiten.

Die klinische Beurteilung der Schilddrüsen- und der Lebererkrankung bleibt ärztliche Aufgabe. Lebensstilbausteine nach den aktuellen Leitlinien zur MASLD (Gewichtsreduktion, mediterrane Ernährungsweise, regelmässige körperliche Aktivität) sind unabhängig vom Schilddrüsenstatus relevant.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Malik R, Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver. QJM. 2002;95(9):559-569. DOI: 10.1093/qjmed/95.9.559.
2. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89. DOI: 10.1210/edrv.23.1.0455.
3. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.
4. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeoeld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinaseregulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7): 898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019.
5. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
6. Huang MJ, Liaw YF. Clinical associations between thyroid and liver diseases. J Gastroenterol Hepatol. 1995;10(3):344-350. DOI: 10.1111/j.1440-1746.1995.tb01106.x.
7. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5): 259-269. DOI: 10.1038/nrendo.2018.10.
8. He W, An X, Li L, et al. Relationship between hypothyroidism and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and metaanalysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:335. DOI: 10.3389/fendo.2017.00335.
9. Mantovani A, Nascimbeni F, Lonardo A, et al. Association between primary hypothyroidism and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2018;28(10): 1270-1284. DOI: 10.1089/thy.2018.0257.
10. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3): R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133.
11. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000520.
12. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease — Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84 / aktualisierte Daten in: Younossi ZM et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.
13. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.04.031.
14. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367-378. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.