TSH-Wert: Bedeutung, Referenzbereich und Einordnung

Das thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH, auch Thyreotropin) ist der zentrale Screening-Parameter in der Beurteilung der Schilddruesen- funktion.¹,²,³ Es wird im Hypophysenvorderlappen gebildet und steuert ueber eine negative Rueckkopplung mit den peripheren Schilddruesen- hormonen Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) die Hormonsynthese in der Schilddruese.¹,²

Der gemessene TSH-Wert ist ein Laborbefund. Seine Einordnung erfordert die Kenntnis des Referenzbereichs des befundenden Labors, der klinischen Konstellation, des Lebensalters, einer Schwangerschaft und der Begleitmedikation. Dieser Artikel fasst die diagnostischen Grund- lagen sachlich zusammen. Konkrete Schwellenwert-, Therapie- oder Verlaufsentscheidungen sind aerztliche Aufgabe.

1. Physiologie der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddruesen-Achse

Die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddruesen-Achse arbeitet als negativer Rueckkopplungskreislauf.¹,²,³

Der Hypothalamus sezerniert das Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH), das an Rezeptoren der thyreotropen Zellen im Hypophysenvorderlappen bindet. Dort wird die Synthese und Freisetzung von TSH stimuliert. TSH bindet seinerseits an den TSH-Rezeptor auf den Thyreozyten und stimuliert die Jodaufnahme, die Thyreoglobulin-Synthese und die Freisetzung der Schilddruesenhormone T4 und T3 ins Blut.²,³

Die zirkulierenden freien Schilddruesenhormone hemmen ueber eine negative Rueckkopplung sowohl die TRH-Sekretion im Hypothalamus als auch die TSH-Sekretion in der Hypophyse. Steigen die freien Schilddruesenhormone, sinkt das TSH; fallen die freien Schilddruesen- hormone, steigt das TSH. Aus dieser inversen Beziehung resultiert die diagnostische Aussagekraft des TSH als empfindlicher Marker einer Schilddruesenfunktionsstoerung.¹,²

2. TSH als Laborparameter

2.1 Empfindlichkeit und Indikation

Die TSH-Konzentration im Serum reagiert auf geringe Aenderungen der freien Schilddruesenhormone exponentiell, weil die negative Rueck- kopplung logarithmisch organisiert ist.² Schon kleine Verschiebungen des freien T4 ausserhalb des individuellen Sollwerts fuehren zu ausgepraegteren Aenderungen des TSH. Das macht TSH zum sensiblen Erstparameter bei der Abklaerung einer Hypo- oder Hyperthyreose.¹,²

TSH wird in den internistischen Leitlinien als alleiniger Screening- Parameter bei symptomatischen Personen oder bei Risiko-Konstellationen eingesetzt; die zusaetzliche Bestimmung von freiem T4 erfolgt indikationsabhaengig in der Stufendiagnostik.¹,³

2.2 Referenzbereich

Der TSH-Referenzbereich ist methodenabhaengig. Er wird vom befundenden Labor mit dem Befund ausgegeben und unterscheidet sich in Abhaengigkeit vom verwendeten Immunoassay, der Referenzpopulation und der Auswerte-Methode.¹,⁴

Eine pauschale Schwellenwert-Vorgabe ist nicht moeglich. Wesentliche Einflussgroessen auf den individuellen TSH-Wert sind:¹,⁴,⁵,⁶

• Lebensalter. In der NHANES-III-Erhebung (Hollowell et al. 2002, n = 17 353) und in der altersstratifizierten Folgeauswertung (Surks und Hollowell 2007, n = 16 533) verschiebt sich die obere Grenze des TSH-Referenzbereichs mit zunehmendem Alter nach oben. Ein TSH-Wert, der bei einer juengeren Person ueber der Norm liegt, kann bei einer aelteren Person noch innerhalb des alters- spezifischen Referenzbereichs liegen.⁴,⁵
• Schwangerschaft. Im ersten Trimester liegt das TSH physiologisch niedriger; humanes Choriongonadotropin (hCG) wirkt schwach thyreotrop. Die ATA-Schwangerschaftsleitlinie 2017 empfiehlt schwangerschaftsspezifische Referenzbereiche und benennt die klinische Bedeutung einer engmaschigeren Beurteilung.⁶
• Tageszeit. Die TSH-Sekretion folgt einem zirkadianen Rhythmus mit hoeheren Werten in der zweiten Nachthaelfte und niedrigeren Werten am spaeten Vormittag und fruehen Nachmittag.⁷ Fuer Verlaufs- messungen ist eine moeglichst konstante Tageszeit der Abnahme sinnvoll.
• Akute Erkrankung. Bei schwer kranken Personen kann TSH im Sinne einer "non-thyroidal illness"-Konstellation veraendert sein, ohne dass eine eigenstaendige Schilddruesenerkrankung vorliegt.¹,²
• Begleitmedikation. Glukokortikoide, Dopamin, Amiodaron, Lithium, Interferon-alpha, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Checkpoint- Inhibitoren koennen ueber unterschiedliche Mechanismen die TSH-Konzentration oder die Schilddruesenfunktion beeinflussen.²,⁸
• Assay-Interferenzen. Hochdosiertes Biotin (Vitamin B7), heterophile Antikoerper und Anti-Streptavidin- oder Anti-Ruthenium-Antikoerper koennen zu falsch hohen oder falsch niedrigen TSH-Ergebnissen fuehren, ohne dass eine reale Veraenderung der Schilddruesen- funktion vorliegt.⁹

Aus diesen Einflussgroessen folgt: Ein einzelner, isolierter TSH-Wert laesst eine Schilddruesenfunktionsstoerung weder beweisen noch ausschliessen. Eine Wiederholungsmessung in zeitlichem Abstand und die Verbindung mit der klinischen Beurteilung sind Bestandteil der aerztlichen Diagnostik.¹,²,³

3. Erhoehte TSH-Konstellation

Eine erhoehte TSH-Konzentration bei einer Person mit intakter Hypothalamus-Hypophysen-Achse spricht fuer eine primaere Funktions- einschraenkung der Schilddruese.¹,²

Zwei Konstellationen werden in der Literatur unterschieden:¹,²,¹⁰

• Subklinische Hypothyreose: TSH oberhalb des Referenzbereichs, freies T4 im Referenzbereich.
• Manifeste primaere Hypothyreose: TSH oberhalb des Referenzbereichs, freies T4 unterhalb des Referenzbereichs.

Die Indikation zur Substitution mit Levothyroxin ist Gegenstand aerztlicher Beurteilung und in den Leitlinien differenziert geregelt.¹,²,¹⁰,¹¹ Die randomisierte Evidenz zur Substitution einer subklinischen Hypothyreose, insbesondere die TRUST-Studie (Stott et al., NEJM 2017, n = 737, Personen ab 65 Jahren) und die Meta- Analyse von Feller et al. (JAMA 2018, 21 Studien, n = 2192), wird im Schwester-Artikel "Subklinische Hypothyreose: Definition, Verlauf und Therapiediskussion" ausfuehrlich referiert.

Wesentliche Ursachen einer erhoehten TSH-Konstellation in jodversorgten Populationen sind:¹,²,¹²

• Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis). Haeufigste Ursache einer erworbenen Hypothyreose in jodversorgten Regionen. Positive Antikoerper gegen die Thyreoperoxidase (TPO-AK) sind ein diagnostischer Marker.
• Zustand nach Schilddruesenoperation, Radiojodtherapie oder externer Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich.
• Jodmangel als Ursache einer endemischen Hypothyreose, in Mitteleuropa heute ueberwiegend in milden Auspraegungen.
• Medikamenten-assoziiert (zum Beispiel Lithium, Amiodaron, Interferon-alpha, Tyrosinkinase- und Checkpoint-Inhibitoren).
• Erholungsphase nach einer subakuten, postpartalen oder anderen transienten Thyreoiditis.
• Unzureichende Substitution unter laufender Levothyroxin- Therapie (aerztliche Steuerung).

Seltener finden sich:¹,²

• TSH-produzierende Adenome des Hypophysenvorderlappens (zentrale Hyperthyreose mit erhoehtem TSH und gleichzeitig erhoehten Schilddruesenhormonen, sehr selten).
• Schilddruesenhormonresistenz (genetische Variante des Schilddruesen- hormonrezeptors mit veraenderter Rueckkopplung).
• Assay-Interferenzen mit falsch hohem Messwert.

4. Erniedrigte TSH-Konstellation

Eine erniedrigte TSH-Konzentration spricht bei einer Person mit intakter Hypothalamus-Hypophysen-Achse fuer eine erhoehte Schilddruesenhormonkonzentration im Sinne einer Hyperthyreose oder einer Suppression durch externe Schilddruesenhormone.¹,²,¹³

Zwei Konstellationen werden unterschieden:

• Subklinische Hyperthyreose: TSH unterhalb des Referenzbereichs, freies T4 und freies T3 im Referenzbereich.
• Manifeste Hyperthyreose: TSH unterhalb des Referenzbereichs, freies T4 und/oder freies T3 oberhalb des Referenzbereichs.

Differenzialdiagnostische Ursachen einer erniedrigten TSH-Konstellation sind:¹,²,¹³

• Morbus Basedow als haeufigste Ursache einer Autoimmunhyperthyreose; diagnostisch leitend sind Antikoerper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK).
• Schilddruesenautonomie (unifokales, multifokales oder disseminiertes autonomes Gewebe).
• Initiale Phase einer Thyreoiditis (subakute, postpartale oder silente Form) mit Freisetzung gespeicherter Hormone aus dem entzuendeten Gewebe.
• Iatrogene Suppression unter zu hoch dosierter Levothyroxin- Substitution. Aerztliche Verlaufskontrolle.
• Jodexzess (zum Beispiel nach Kontrastmittelgabe, unter Amiodaron) bei vorbestehender Autonomie.
• Sekundaere oder tertiaere Hypothyreose (hypophysaer oder hypothalamisch bedingt), in der das TSH niedrig oder im Referenzbereich liegt, trotz erniedrigter peripherer Schilddruesenhormone (Konstellation mit erniedrigtem freien T4).¹,²
• Schwere extrathyreoidale Erkrankung (non-thyroidal illness) und hochdosierte Glukokortikoid- oder Dopamintherapie als ueberwiegend transiente Ursachen.²

Die Zuordnung dieser Konstellationen, die Wahl weiterer Diagnostik und die Frage einer Therapieindikation gehoeren in die aerztliche Beurteilung.¹,²,¹³

5. Diskussion um den oberen Referenzwert

Die Frage, ob die obere Grenze des TSH-Referenzbereichs bei rund 4,0 bis 4,5 mU/L belassen werden soll oder enger gefasst werden muesste, wird in der internationalen Literatur seit langem diskutiert.⁴,⁵,¹⁴,¹⁵

Wartofsky und Dickey (JCEM 2005) und das Konsenspapier der National Academy of Clinical Biochemistry (Baloch et al. 2003) vertraten die Position, dass nach Ausschluss von Personen mit nachgewiesenen TPO-Antikoerpern, Knotenstruma oder positiver Familienanamnese die obere Referenzbereichsgrenze niedriger liegen wuerde.¹⁴

Surks und Hollowell (JCEM 2007) und Surks et al. (JCEM 2005, Gegen-Editorial "The thyrotropin reference range should remain unchanged") sprachen sich gegen eine Absenkung der oberen Grenze aus.⁵,¹⁵ In ihrer altersstratifizierten NHANES-III-Auswertung zeigte sich, dass die obere Grenze mit zunehmendem Alter steigt; ein TSH von 4,5 bis 7,0 mU/L bei Personen ueber 80 Jahren liegt in dieser Auswertung noch innerhalb des altersspezifischen 97,5-Perzentils.⁵

Aktuelle Leitlinien (Garber et al. 2012; Pearce et al. 2013; NICE NG145, 2019 mit Aktualisierung 2023; Jonklaas et al. 2014) folgen der Surks-Position und der Position der European Thyroid Association: Der laborspezifische, gegebenenfalls alters- und schwangerschafts-adjustierte Referenzbereich bleibt Bezugsgroesse; eine Pauschal-Absenkung der oberen Grenze fuer die Allgemein- bevoelkerung ist nicht etabliert.²,¹⁰,¹¹,¹⁶

Aussagen ueber einen "optimalen" TSH-Zielbereich unterhalb des Referenzbereichs fuer die Allgemeinbevoelkerung sind in dieser Allgemeinheit nicht durch die aktuelle randomisierte Evidenz und nicht durch die Leitlinien gedeckt. In der Substitutionssituation existieren therapie-spezifische Zielbereiche, die in der aerztlichen Steuerung gemaess Fachinformation des Praeparats und der einschlaegigen Leitlinien festgelegt werden.¹⁰,¹¹

6. TSH in der Gesamtschau der Schilddruesen-Diagnostik

TSH wird in der Stufendiagnostik regelhaft mit freiem T4 ergaenzt, sobald eine relevante Abweichung vorliegt oder eine differentielle Zuordnung erforderlich ist.¹,³

Freies T3 wird nicht routinemaessig bestimmt. Eine Indikation ergibt sich in besonderen Konstellationen, beispielsweise bei Verdacht auf eine isolierte T3-Hyperthyreose oder bei differentialdiagnostischen Fragestellungen im Rahmen einer Substitutionssteuerung.¹,³ Eine isoliert erniedrigte fT3-Konzentration ist wenig spezifisch und kann auch bei nicht-thyreoidalen Erkrankungen auftreten.²

Die diagnostische Einordnung wird durch die Bestimmung schilddruesen- spezifischer Antikoerper (TPO-AK, Tg-AK, TRAK) und die Schilddruesen- sonographie ergaenzt, wenn die Konstellation Hinweise auf eine autoimmune Genese oder eine strukturelle Veraenderung liefert.¹,¹⁷,¹⁸ Diagnostische Stufen, Reihenfolge und Befundinterpretation sind im Schwester-Artikel "Hashimoto-Diagnose: Indikation, Laborparameter und Sonographie" beschrieben.

7. Wiederholungsmessung und transiente Befunde

Ein einzelner auffaelliger TSH-Wert begruendet noch keine Diagnose. Die European Thyroid Association empfiehlt bei subklinischen Konstellationen eine Wiederholungsmessung in zeitlichem Abstand, weil sich ein Teil der TSH-Erhoehungen spontan normalisiert.¹⁰

Moegliche Ursachen einer transienten TSH-Veraenderung sind unter anderem die Erholungsphase nach einer akuten Erkrankung, eine kuerzlich durchgemachte subakute oder postpartale Thyreoiditis, eine voruebergehende Aenderung der Begleitmedikation sowie die genannten Assay-Interferenzen.¹,²,⁹,¹⁰

8. Zusammenfassung

TSH ist der zentrale Screening-Parameter der Schilddruesenfunktion. Seine Aussagekraft beruht auf der inversen Rueckkopplung mit den peripheren Schilddruesenhormonen. Der Referenzbereich ist methoden-, alters-, schwangerschafts- und tageszeitabhaengig und wird vom befundenden Labor ausgegeben.

Eine erhoehte TSH-Konstellation kann eine subklinische oder manifeste primaere Hypothyreose anzeigen; eine erniedrigte Konstellation eine subklinische oder manifeste Hyperthyreose. Die Indikationsstellung fuer weiterfuehrende Diagnostik und fuer eine Therapie ist aerztliche Aufgabe und in den internationalen Leitlinien differenziert geregelt.

Aussagen ueber einen "optimalen" TSH-Wert unterhalb des etablierten Referenzbereichs fuer die Allgemeinbevoelkerung sind nach der aktuellen Leitlinienlage nicht etabliert. In der Substitutions- situation gelten therapie-spezifische Zielbereiche, die in der aerztlichen Steuerung festgelegt werden.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine aerztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich. Nahrungsergaenzungsmittel koennen Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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