T4-T3-Kombinationstherapie der Hypothyreose: Leitlinienlage und klinischer Kontext

Die Standardtherapie der manifesten primären Hypothyreose ist die orale Substitution mit Levothyroxin (synthetisches T4). Ein Teil der unter dieser Substitution biochemisch eingestellten Patientinnen und Patienten berichtet über persistente Beschwerden trotz im Referenzbereich liegender Schilddrüsenwerte. In dieser Konstellation wird gelegentlich die ergänzende Gabe von synthetischem Triiodthyronin (Liothyronin, T3) zusammen mit Levothyroxin diskutiert. Die Indikationsstellung ist spezialärztlich; Levothyroxin und Liothyronin sind in der Schweiz und in der EU verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Dieser Artikel fasst die Studienlage und die Leitlinienpositionen der American Thyroid Association (ATA), der European Thyroid Association (ETA) und der gemeinsamen Konsensus-Erklärung ATA/BTA/ETA 2021 zur T4-T3-Kombinationstherapie sachlich zusammen. Er bewertet keine Einzelfälle und ersetzt keine ärztliche Beurteilung.

1. Physiologischer Hintergrund

Die Schilddrüse sezerniert überwiegend das Prohormon Thyroxin (T4) sowie in geringerem Umfang Triiodthyronin (T3). In Modellrechnungen aus Tracerstudien wird das thyreoidale Sekretionsverhältnis von T4 zu T3 mit ungefähr 13 zu 1 bis 14 zu 1 angegeben; die Zahl beruht auf Modellannahmen und variiert zwischen den Quellen.¹ Der überwiegende Anteil des biologisch aktiven T3 entsteht peripher durch die Familie der Iodothyronin-Deiodasen (DIO1, DIO2, DIO3) aus T4.¹,²

Unter einer Substitution mit Levothyroxin ist diese periphere Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3. Aus dieser Konstellation leitet sich die Forschungsfrage ab, ob eine zusätzliche Gabe von T3 in jenen Fällen, in denen die periphere Konversion oder die zentrale Sollwertregulation einen euthyreoten Gewebezustand nicht zureichend abbildet, einen klinisch relevanten Nutzen bringen kann.²,³ Die periphere Konversion ist in einem eigenständigen Artikel der Wissensdatenbank vertiefend beschrieben.

2. Empirischer Ausgangspunkt: persistente Symptome unter Levothyroxin

Saravanan et al. (2002) berichteten in einer kontrollierten community-basierten Querschnitts-Befragung (n = 597 Personen unter Levothyroxin gegenüber 551 Kontrollpersonen) ein im Mittel niedrigeres psychologisches Wohlbefinden bei substituierten Personen, gemessen unter anderem mit dem General Health Questionnaire.⁴ Spätere Daten, unter anderem aus Patientenbefragungen, bestätigten diese Beobachtung in ihrer Tendenz, ohne dass sich daraus eine generelle Empfehlung ableiten liesse.

Die ETA-Leitlinie 2012 (Wiersinga et al.) referiert eine Grössenordnung von etwa 5 bis 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin mit persistenten Beschwerden trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddrüsenwerte; die Ursachen werden in der Leitlinie als heterogen und nicht abschliessend geklärt beschrieben.³ Differentialdiagnostisch sind nach Leitlinientext unter anderem andere Stoffwechsel- und psychiatrische Erkrankungen, Schlafmedizinische Befunde sowie eine veränderte zentrale Sollwertregulation in Erwägung zu ziehen.³,⁵

3. Studienlage zur T4-T3-Kombinationstherapie

3.1 Randomisierte kontrollierte Studien und Meta-Analysen

Mehrere randomisierte Studien und Meta-Analysen haben verglichen, ob eine Kombination aus Levothyroxin und Liothyronin der alleinigen Substitution mit Levothyroxin in Bezug auf Wohlbefinden, kognitive Funktion und Lebensqualität überlegen ist.

Grozinsky-Glasberg et al. (2006) fassten in einer Meta-Analyse 11 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 1216 Probandinnen und Probanden zusammen. In den gepoolten Daten fand sich kein statistisch signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie hinsichtlich der untersuchten Endpunkte (Lebensqualität, depressive Symptome, körperliche Symptome, Körpergewicht, Lipidprofil).⁶ Eine spätere Meta-Analyse von Ma et al. (2009) kam zu vergleichbaren Schlussfolgerungen.⁷

Hennessey und Espaillat (2018) fassten in einer narrativen Übersicht die seitherige Studienlage zusammen und kamen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die überwiegende Mehrheit der RCT-Daten keinen konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie zeigt, bei gleichzeitig anhaltender Heterogenität der Studienprotokolle.⁸

3.2 Schilddrüsen-Extraktpräparate

Hoang et al. (2013) verglichen in einem doppelblinden Cross-over-RCT (n = 70) ein getrocknetes Schilddrüsenextrakt-Präparat mit Levothyroxin. In dieser Studie war das primäre Endpunkt-Mass der Lebensqualität zwischen beiden Therapieformen nicht signifikant unterschiedlich; ein Teil der Probanden gab in der Präferenz-Abfrage das Extraktpräparat an.⁹ Die Studie wird in den Leitlinien als Einzelbefund mit begrenzter Aussagekraft eingeordnet; getrocknete Schilddrüsenextrakte sind in der Schweiz und in der EU nicht als Standardtherapie etabliert.⁵,¹⁰

3.3 Subgruppen-Diskussion: DIO2-Polymorphismus

Panicker et al. (2009) untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin den Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Trägerinnen und Träger des homozygoten CC-Genotyps (etwa 16 Prozent in der untersuchten Kohorte) zeigten in der GHQ-12-Auswertung eine stärkere Verbesserung unter Kombinationstherapie als bei T4-Monotherapie.¹¹ Die Befunde wurden in der Folge nicht durchgängig repliziert; eine Genotypisierung im klinischen Routineeinsatz ist nach Einschätzung der ATA-Leitlinie 2014 und der Konsensus-Erklärung 2021 nicht ausreichend belegt.⁵,¹⁰

4. Leitlinienpositionen

4.1 ATA 2014 (Jonklaas et al.)

Die ATA-Leitlinie 2014 hat die Levothyroxin-Monotherapie als Standardbehandlung der Hypothyreose bestätigt. Zur Kombinationstherapie wird festgehalten, dass die verfügbaren Daten keinen generellen Vorteil gegenüber der Monotherapie zeigen. Ein zeitlich begrenzter Therapieversuch mit Kombinationstherapie bei Patientinnen und Patienten mit persistierender Symptomatik trotz adäquater Levothyroxin-Einstellung und nach Ausschluss anderer Ursachen wird in der Leitlinie als individuelle ärztliche Entscheidung beschrieben, ohne als Routineempfehlung ausgesprochen zu werden.⁵

4.2 ETA 2012 (Wiersinga et al.)

Die ETA-Leitlinie 2012 widmet sich speziell der Frage der L-T4 + L-T3-Therapie. Sie beschreibt die Datenlage als nicht konsistent für einen generellen Vorteil und gibt einen strukturierten Vorschlag für einen möglichen zeitlich begrenzten Therapieversuch in einer kleinen Subgruppe von Patientinnen und Patienten mit persistierenden Beschwerden; ein klares Erfolgskriterium nach mehreren Monaten gilt als Voraussetzung für die Weiterführung.³

4.3 Konsensus-Erklärung ATA, BTA und ETA 2021 (Jonklaas et al.)

Die im Jahr 2021 gemeinsam von der ATA, der British Thyroid Association (BTA) und der ETA erarbeitete Konsensus-Erklärung¹⁰ ist für die aktuelle Einordnung des Themas die zentrale Referenz. Die Erklärung fasst die seit den Leitlinien 2012 und 2014 hinzugekommenen RCT-Daten zusammen und kommt zu dem Befund, dass 14 ausgewertete klinische Studien insgesamt keinen konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie zeigen, bei gleichzeitig fortbestehendem Patienteninteresse und einem nicht zu vernachlässigenden Anteil von Patientinnen und Patienten, die unter Monotherapie persistente Symptome berichten.

Die Konsensus-Erklärung formuliert Anforderungen an zukünftige Studien (längere Beobachtungszeit, sorgfältige Patienten-Selektion, zeitlich verteilte oder retardierte T3-Formulierungen) und beschreibt einen möglichen, individuell zu führenden Therapieversuch unter spezialärztlicher Steuerung. Die Erklärung ersetzt die einzelnen Leitlinien nicht und macht keine generelle Empfehlung für die Kombinationstherapie.¹⁰

5. Pharmakokinetische und sicherheitsrelevante Aspekte

Liothyronin hat im Vergleich zu Levothyroxin eine deutlich kürzere Halbwertszeit. Eine ein- oder zweimal tägliche Einnahme führt im Tagesverlauf zu deutlichen Schwankungen der Serumspiegel; einzelne Untersuchungen beschreiben für kurz nach der Einnahme überphysiologisch gemessene T3-Spitzenwerte.¹² Dieser pharmakokinetische Aspekt ist ein zentraler Punkt in der Leitlinien-Bewertung: er ist sowohl ein Argument gegen die unkontrollierte Anwendung als auch ein Anlass für die in der Konsensus-Erklärung 2021 formulierte Forderung nach retardierten T3-Präparaten in zukünftigen klinischen Studien.¹⁰

Eine Übersubstitution mit Schilddrüsenhormonen ist mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern und mit Veränderungen der Knochendichte assoziiert. Die Einschätzung des kardiovaskulären und osteologischen Risikos gehört zu den üblichen Erwägungen in der Indikationsstellung.²,⁵,¹⁰ Spezifische Risikogruppen — Personen mit kardialen Vorerkrankungen, mit Osteoporose, in fortgeschrittenem Alter sowie schwangere oder stillende Personen — werden in den Leitlinien mit erhöhter Zurückhaltung beurteilt.⁵,¹⁰

6. Diagnostische Aspekte vor einer Therapieentscheidung

In der individualisierten Beurteilung einer persistenten Symptomatik unter Levothyroxin werden in den Leitlinien folgende Aspekte adressiert:

• Bestätigung der adäquaten Levothyroxin-Substitution (TSH im Referenzbereich, regelhafte Einnahme, Beachtung resorptionsbeeinflussender Begleitmedikamente und Begleitstoffe).⁵
• Abklärung anderer Ursachen unspezifischer Symptome (Eisen- und Vitamin-B12-Status, depressive Symptomatik, Schlafmedizinische Befunde, gastrointestinale Erkrankungen, weitere endokrinologische Differentialdiagnosen).³,⁵
• Bestimmung des freien T3 in der individuellen Abklärung; das Verhältnis fT3/fT4 wird als Forschungsparameter diskutiert, ist jedoch in den Leitlinien nicht als allgemein akzeptiertes Diagnose-Kriterium für eine Konversionsstörung etabliert.²,⁵
• Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus ist im klinischen Routineeinsatz nicht empfohlen.⁵,¹⁰

Eine Selbsteinordnung anhand errechneter Quotienten oder einzelner Symptome ist nicht angezeigt; die Beurteilung gehört in die ärztliche Mit-Betreuung.

7. Einordnung

Die T4-T3-Kombinationstherapie ist nach Leitlinienlage keine Erst- und keine Routinetherapie der Hypothyreose. Die überwiegende Mehrheit der randomisierten Studien zeigt keinen konsistenten Vorteil gegenüber der Levothyroxin-Monotherapie. Die ATA-Leitlinie 2014, die ETA-Leitlinie 2012 und die gemeinsame Konsensus-Erklärung ATA, BTA und ETA von 2021 beschreiben die Kombinationstherapie als individuelle, zeitlich begrenzte und spezialärztlich geführte Option für eine kleine Subgruppe mit persistenten Beschwerden trotz adäquat eingestellter Monotherapie und nach Ausschluss anderer Ursachen.

Die Auswahl zwischen Präparaten und die Festlegung von Dosierungen ist Gegenstand der ärztlichen Beurteilung. Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtig; eine Selbstmedikation ohne ärztliche Steuerung ist nicht angezeigt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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2. Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3): 164-174. DOI: 10.1038/nrendo.2013.258.
3. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.
4. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM. Psychological well-being in patients on "adequate" doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57(5):577-585. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2002.01654.x.
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6. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(7):2592-2599. DOI: 10.1210/jc.2006-0448.
7. Ma C, Xie J, Huang X, Wang G, Wang Y, Wang X, Zuo S. Thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine replacement therapy for hypothyroidism. Nucl Med Commun. 2009;30(8):586-593. DOI: 10.1097/MNM.0b013e32832c79e0.
8. Hennessey JV, Espaillat R. Current evidence for the treatment of hypothyroidism with levothyroxine/levotriiodothyronine combination therapy versus levothyroxine monotherapy. Int J Clin Pract. 2018;72(2):e13062. DOI: 10.1111/ijcp.13062.
9. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MKM. Desiccated thyroid extract compared with levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: a randomized, double-blind, crossover study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1982-1990. DOI: 10.1210/jc.2012-4107.
10. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021; 31(2):156-182. DOI: 10.1089/thy.2020.0720.
11. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-1629. DOI: 10.1210/jc.2008-1301.
12. Jonklaas J, Burman KD. Daily Administration of Short-Acting Liothyronine Is Associated with Significant Triiodothyronine Excursions and Fails to Alter Thyroid-Responsive Parameters. Thyroid. 2016;26(6):770-778. DOI: 10.1089/thy.2015.0629.