Periphere T4-T3-Konversion: Mechanismus, Diagnostik und Therapiekontext

Die Schilddruese produziert ueberwiegend das Prohormon Thyroxin (T4), das in der Peripherie durch die Familie der Iodothyronin-Deiodasen in das biologisch aktivere Trijodthyronin (T3) sowie in das biologisch inaktive reverse T3 (rT3) umgewandelt wird. Diese periphere Aktivierung und Inaktivierung ist Gegenstand intensiver endokrinologischer Forschung; sie beeinflusst, in welchem Mass das Schilddruesensignal in einzelnen Geweben verfuegbar wird.

Bei der Standardtherapie der manifesten Hypothyreose mit Levothyroxin (L-T4) ist diese periphere Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3. Persistente Symptome unter biochemisch eingestellter Substitution sind ein in der Literatur regelmaessig beschriebenes klinisches Phaenomen, dessen Ursachen heterogen und nicht abschliessend geklaert sind. Eine eigenstaendige Diagnose "Konversionsstoerung" im Sinne der internationalen Krankheitsklassifikation (ICD-10/ICD-11) existiert nicht; im endokrinologischen Schrifttum wird der Begriff fuer eine Konstellation niedrig-normalen oder niedrigen fT3 bei substituiertem fT4 verwendet und bleibt klinisch kontrovers.

Dieser Artikel beschreibt die Biochemie der Deiodase-Familie, fasst die Studienlage zur peripheren Konversion unter Levothyroxin-Therapie zusammen und ordnet die Leitlinienlage zur Frage einer Kombinationstherapie mit Liothyronin (L-T3) sachlich ein.

1. Deiodase-Familie und periphere Konversion

Die Familie der Iodothyronin-Deiodasen umfasst drei Isoformen (DIO1, DIO2, DIO3). Alle drei sind Selenoenzyme; in ihrem aktiven Zentrum sitzt die 21. proteinogene Aminosaeure Selenocystein.¹,²

• DIO1 ist vor allem in Leber, Niere und Schilddruese exprimiert und katalysiert sowohl die aeussere als auch die innere Ringdeiodierung; sie traegt zur peripheren T4-zu-T3-Aktivierung und zur Clearance von rT3 bei.¹,²
• DIO2 wirkt vor allem in Gehirn, Hypophyse, Skelettmuskel und braunem Fettgewebe. Sie katalysiert ausschliesslich die aeussere Ringdeiodierung und ist in vielen Geweben der wichtigste Lieferant intrazellulaeren T3, das nicht aus der Zirkulation aufgenommen, sondern lokal gebildet wird.¹,²
• DIO3 katalysiert die innere Ringdeiodierung und inaktiviert T4 zu rT3 sowie T3 zu T2. Sie ist insbesondere in fetalem Gewebe und bei akuter Krankheit hochreguliert.¹

Schaetzungen aus Tracerstudien gehen davon aus, dass ein erheblicher Anteil des zirkulierenden T3 nicht direkt von der Schilddruese sezerniert, sondern peripher aus T4 gebildet wird; das genaue Verhaeltnis wird in der Literatur mit "etwa 80 Prozent" angegeben, basiert aber auf Modellannahmen.¹

2. Levothyroxin-Monotherapie und die Frage der peripheren Konversion

Die Standardtherapie der manifesten primaeren Hypothyreose ist die Substitution mit Levothyroxin. Diese Therapie ist in den Leitlinien der American Thyroid Association (Jonklaas et al. 2014) und der European Thyroid Association (Wiersinga et al. 2012) als Therapie der ersten Wahl etabliert.³,⁴

In den genannten Leitlinien wird die Frage diskutiert, ob die ausschliessliche Substitution des Prohormons T4 zu einem gewebeuebergreifenden euthyreoten Zustand fuehrt. Wiersinga (2014) argumentiert in einer Uebersichtsarbeit, dass ein normaler TSH unter Levothyroxin primaer die hypophysaere Achse abbildet und nicht zwangslaeufig den thyreoidalen Status in peripheren Geweben.⁵ In der ETA-Leitlinie wird darauf hingewiesen, dass etwa 5 bis 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddruesenparameter Beschwerden beschreiben.⁴

Die Erklaerungen fuer diese persistenten Beschwerden sind heterogen und in den Leitlinien selbst nicht abschliessend zugeordnet. Diskutiert werden unter anderem: eine veraenderte zentrale Sollwertregulation, Komorbiditaeten, andere Ursachen unspezifischer Symptome (Eisen- oder Vitamin-B12-Status, depressive Symptomatik, Schlafmedizin), sowie eine moeglicherweise eingeschraenkte periphere T4-T3-Konversion.³,⁴,⁵

3. fT3/fT4-Verhaeltnis in der Forschung

Die Arbeitsgruppe um Hoermann, Midgley, Larisch und Dietrich hat in einer Reihe von Arbeiten an grossen retrospektiven Kohorten von Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin-Substitution gezeigt, dass das Verhaeltnis von freiem T3 zu freiem T4 unter Substitution typischerweise niedriger liegt als bei euthyreoten Personen ohne Substitution.⁶ In diesen Auswertungen wird das fT3/fT4-Verhaeltnis als Forschungsparameter zur Beschreibung der peripheren Konversionseffizienz genutzt.

Ein allgemein akzeptierter klinischer Schwellenwert, ab dem eine "Konversionsstoerung" diagnostiziert wuerde, existiert in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht. Die Beurteilung, ob ein niedrig-normaler fT3-Wert unter Levothyroxin therapeutisch relevant ist, bleibt eine individuelle aerztliche Einzelfallentscheidung; Selbstdiagnose anhand eines errechneten Verhaeltnisses ist nicht angezeigt.

4. Genetische Varianten der Deiodasen

Eine in der Schilddruesenforschung haeufig untersuchte genetische Variante ist der Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Panicker et al. (2009) untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin-Substitution einen moeglichen Zusammenhang zwischen diesem Polymorphismus und psychologischem Wohlbefinden unter T4-Monotherapie sowie unter einer T4/T3- Kombinationstherapie. Traegerinnen und Traeger des selteneren homozygoten CC-Genotyps (etwa 16 Prozent in der untersuchten Kohorte; in der Allgemeinbevoelkerung wird die Haeufigkeit in verschiedenen Erhebungen zwischen rund 12 und 15 Prozent angegeben) zeigten in der GHQ-12-Auswertung eine staerkere Verbesserung unter Kombinationstherapie.⁷

Die Befunde sind in der Folge nicht durchgaengig repliziert worden, und die ATA-Leitlinie 2014 stuft die Indikation einer Genotypisierung als nicht ausreichend belegt fuer den klinischen Routineeinsatz ein.³ Eine Genotypisierung in der Hypothyreose-Versorgung ist nicht Bestandteil der gegenwaertigen Leitlinienempfehlungen.

5. Konversion unter akuter und chronischer Krankheit

Im Rahmen schwerer Erkrankungen, Operationen oder Hungerzustaende verschiebt sich das Deiodase-Muster: DIO1- und DIO2-Aktivitaet sind reduziert, DIO3 ist gewebs- und situationsspezifisch hochreguliert. In der Folge sinkt das zirkulierende T3, rT3 steigt. Dieses Muster wird als nicht-thyreoidales Krankheitssyndrom (Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS; auch Euthyroid-Sick-Syndrome) bezeichnet.⁸

Die Interpretation des NTIS ist Gegenstand fortlaufender Diskussion: ob es sich um eine adaptive Antwort des Organismus auf Krankheitsbelastung handelt, die Energieaufwand reduziert, oder ob es zu einer behandlungs- beduerftigen Hypothyreose des peripheren Gewebes beitraegt, ist nicht abschliessend geklaert. Klinische Konsequenzen werden in der spezialaerztlichen Beurteilung gezogen; eine routinemaessige Substitution mit Schilddruesenhormonen im Krankheitskontext wird nicht empfohlen.⁸

6. Leitliniendiskussion zur T4/T3-Kombinationstherapie

Sowohl die ETA-Leitlinie 2012 als auch die ATA-Leitlinie 2014 erwaehnen eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin als diskutierte Option fuer eine kleine Subgruppe von Patientinnen und Patienten mit persistenten Beschwerden unter Levothyroxin-Monotherapie. Beide Leitlinien empfehlen die Kombinationstherapie jedoch nicht generell und nicht als Erstlinientherapie.³,⁴

Hintergruende fuer die zurueckhaltende Empfehlung sind nach den Leitlinientexten unter anderem: heterogene Studienergebnisse, kurze Halbwertzeit von Liothyronin und das Risiko von Symptomspitzen, fehlende Daten zu langfristigen Effekten der Kombinationstherapie sowie ein erhoehtes Risiko fuer eine iatrogene Thyreotoxikose-Konstellation bei nicht engmaschig betreuter Anwendung.³,⁴,⁵

Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtige Arzneimittel. Indikationsstellung, Praeparatewahl und Dosistitration gehoeren in die spezialaerztliche Beurteilung. Daten zur ueberlegenen Wirksamkeit der Kombinationstherapie gegenueber der Monotherapie an der Allgemeinbevoelkerung der Hypothyreote-Behandelten sind nach Leitlinienlage nicht etabliert; einzelne Subgruppen (etwa nach Thr92Ala-Genotyp) sind in der Forschung diskutiert, ohne dass eine generelle Empfehlung daraus abgeleitet wird.

7. Diagnostische Aspekte der Konversion

In der laborchemischen Routinediagnostik der Hypothyreose werden TSH und freies T4 bestimmt; freies T3 wird im Screening nicht regelhaft ermittelt. Die Bestimmung von fT3 kann in der individuellen Abklaerung sinnvoll sein, insbesondere bei persistenten Beschwerden unter biochemisch eingestelltem Levothyroxin, und ist Gegenstand der aerztlichen Beurteilung.³

Die Bestimmung von reverse T3 (rT3) ist in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht als Routine-Parameter etabliert; der diagnostische Wert in der Hypothyreose-Versorgung ist umstritten. Im Kontext schwerer Erkrankungen (NTIS) kann das Verhaeltnis fT3/rT3 als Forschungsparameter herangezogen werden, ohne dass dies in den Leitlinien als Behandlungssteuerung empfohlen wird.⁸

Tageszeitliche Schwankungen der Schilddruesenparameter, der zeitliche Abstand zur letzten Levothyroxin-Einnahme sowie unterschiedliche Labormethoden beeinflussen die Messwerte. Eine seriose Verlaufsbeurteilung erfolgt unter standardisierten Bedingungen im selben Labor.

8. Faktoren mit Einfluss auf die periphere Konversion

In der wissenschaftlichen Literatur werden verschiedene Faktoren beschrieben, die das Verhalten der Deiodasen modulieren. Sie sind als mechanistische Befunde aus tierexperimenteller, zellbiologischer und beobachtender klinischer Forschung berichtet; eine therapeutische Konsequenz lae´sst sich daraus nicht generell ableiten:

• Erkrankungen mit ausgepraegter Entzuendung (NTIS, akute und chronische Erkrankungen) gehen mit veraenderten Deiodase-Aktivitaeten einher (de Vries et al. 2015).⁸
• Lebererkrankungen koennen die Konversionskapazitaet beeinflussen, weil die Leber Hauptort der DIO1-vermittelten T4-Aktivierung ist (Sinha, Singh, Yen 2014).⁹
• Eine ausgepraegte Kalorienrestriktion fuehrt zu einer Verminderung des zirkulierenden T3, was als Adaptationsmechanismus interpretiert wird.¹
• Selen ist als integraler Bestandteil aller drei Deiodasen ein notwendiger Baustein der Enzymaktivitaet.¹,² Eine generelle Empfehlung, ueber den Bedarf hinaus zu supplementieren, laesst sich aus dieser Einbindung nicht ableiten; siehe dazu den eigenstaendigen Artikel zur Selenversorgung. Im EU-Register zugelassen ist fuer Selen lediglich der Health Claim "traegt zu einer normalen Schilddruesenfunktion bei" (Identifikationsnummer 1750), nicht eine Aussage zur Konversion.

Eine Verzehrempfehlung zur peripheren Konversion laesst sich aus diesen Befunden nicht zureichend ableiten. Die Beurteilung, ob ein einzelner Faktor im individuellen Fall relevant ist, gehoert in die aerztliche Einzelbeurteilung.

9. Zusammenfassung

Die periphere T4-T3-Konversion durch die Deiodase-Familie ist ein biochemisch gut beschriebener Mechanismus, der die Verfuegbarkeit des biologisch aktiven Schilddruesenhormons in verschiedenen Geweben bestimmt. Unter Levothyroxin-Monotherapie ist diese Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3.

Persistente Beschwerden bei substituierten Patientinnen und Patienten mit biochemisch eingestellten Schilddruesenparametern sind ein in der Leitlinienliteratur regelmaessig adressiertes klinisches Phaenomen. Eine eigenstaendige Diagnose "Konversionsstoerung" im internationalen Klassifikationssystem existiert nicht; das Konzept wird in der endokrinologischen Forschung diskutiert, ohne dass ein klinisch akzeptierter Schwellenwert oder ein standardisiertes Diagnose-Kriterium etabliert waere.

Die ATA-Leitlinie 2014 und die ETA-Leitlinie 2012 sehen die Levothyroxin-Monotherapie als Standard. Eine Kombinationstherapie mit Liothyronin ist in spezifischen Konstellationen Gegenstand der spezialaerztlichen Beurteilung, ohne als generelle Empfehlung etabliert zu sein. Eine Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus ist in den Leitlinien nicht als Routinediagnostik vorgesehen.

Die endgueltige Indikationsstellung zu Diagnostik und Therapie der Hypothyreose und ihrer Modifikationen liegt bei der behandelnden Aerztin oder dem behandelnden Arzt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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2. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeöld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinase- regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7):898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019.
3. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
4. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.
5. Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):164-174. DOI: 10.1038/nrendo.2013.258.
6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic Control of the Thyroid-Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:177. DOI: 10.3389/fendo.2015.00177.
7. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-1629. DOI: 10.1210/jc.2008-1301.
8. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133.
9. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(10):538-545. DOI: 10.1016/j.tem.2014.07.001.
10. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.