Morbus Basedow: Krankheitsbild, Diagnostik und Standardtherapie

Morbus Basedow (Graves' disease) ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und in jodversorgten Bevölkerungen die häufigste Ursache einer Hyperthyreose im jüngeren bis mittleren Erwachsenenalter.[1],[2] Charakteristisch sind stimulierende Antikörper gegen den Thyreotropin-Rezeptor (TSH-Rezeptor-Antikörper, TRAK), die die Schilddrüse unabhängig von der hypothalamisch-hypophysären Regulation zur Hormonproduktion antreiben und in einem Teil der Fälle zu einer extrathyreoidalen Manifestation am Auge (endokrine Orbitopathie) sowie sehr viel seltener an der Haut (prätibiales Myxödem) und an den Akren (Akropachie) führen.[1],[2],[8]

Frauen sind in epidemiologischen Erhebungen mehrfach häufiger betroffen als Männer; der Erkrankungsgipfel liegt typischerweise zwischen dem dritten und fünften Lebensjahrzehnt.[1],[2] Dieser Artikel beschreibt Krankheitsbild, Pathophysiologie, Diagnostik und die drei in den Leitlinien geführten Therapieoptionen (Thyreostatika, Radiojodtherapie, Thyreoidektomie) sachlich; er ersetzt keine ärztliche Beurteilung im Einzelfall und gibt keine Verzehr- oder Therapieempfehlung ab.

1. Begriff und Einordnung

Morbus Basedow (im englischen Sprachraum nach Robert James Graves, im deutschsprachigen Raum nach Carl Adolph von Basedow benannt) ist eine Hyperthyreose-Form mit autoimmuner Pathogenese. Von Basedow beschrieb 1840 die klinische Trias aus Struma, Exophthalmus und Tachykardie ("Merseburger Trias"); diese vollständige Trias findet sich in nur einem Teil der Verläufe und ist für die Diagnose nicht zwingend.[1]

Differentialdiagnostisch ist Morbus Basedow von anderen Ursachen einer Hyperthyreose abzugrenzen: Schilddrüsenautonomie (uni-, multifokal oder disseminiert), thyreoiditisch bedingte hyperthyreote Phasen (subakute Thyreoiditis, Hashitoxikose, postpartale Thyreoiditis), jod- oder amiodaron-induzierte Hyperthyreose, seltener TSH-produzierende Hypophysenadenome oder eine exogene Hormonzufuhr.[1],[3]

Die wichtigsten serologischen und funktionellen Unterschiede zur Hashimoto-Thyreoiditis lassen sich knapp zusammenfassen:[1],[2],[5]

Schilddrüsenfunktion: Morbus Basedow geht typischerweise mit einer Hyperthyreose einher, Hashimoto-Thyreoiditis im Verlauf mit einer Hypothyreose.
TSH: bei Morbus Basedow supprimiert, bei manifester Hashimoto-Hypothyreose erhöht.
Periphere Schilddrüsenhormone: bei Morbus Basedow erhöht (fT4 und fT3), bei manifester Hashimoto-Hypothyreose erniedrigt.
Antikörper: bei Morbus Basedow stimulierende TRAK, bei Hashimoto-Thyreoiditis überwiegend TPO- und Tg-Antikörper. TPO-Antikörper können auch bei Morbus Basedow positiv sein und sind daher für die Abgrenzung wenig spezifisch.
Augenbeteiligung: bei Morbus Basedow als endokrine Orbitopathie beschrieben, bei Hashimoto-Thyreoiditis selten.

2. Pathophysiologie

Im Zentrum der Erkrankung stehen Auto-Antikörper gegen den TSH-Rezeptor der Thyreozyten. Anders als die TPO- oder Tg-Antikörper bei der Hashimoto-Thyreoiditis, die zellzerstörend wirken, sind die Basedow-typischen TRAK funktionell stimulierend: sie binden an den TSH-Rezeptor und imitieren die Wirkung von TSH, woraus eine überschiessende Synthese und Sekretion von Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) resultiert.[1],[2],[5]

In der Praxis sind TRAK eine heterogene Antikörperpopulation. Es werden stimulierende, blockierende und funktionell neutrale Spezies unterschieden; bei Morbus Basedow überwiegen die stimulierenden Antikörper.[5],[6]

Zur Pathogenese tragen genetische und Umweltfaktoren bei:[1],[2],[4]

Genetische Disposition. Eine familiäre Häufung ist beschrieben; assoziierte Risikoallele sind in HLA-Klasse-II-Loci (zum Beispiel HLA-DR3 in europäischen Populationen) sowie in immunregulatorischen Genen (CTLA4, PTPN22, CD40) berichtet.[1],[2]
Rauchen. Aktives Rauchen ist in epidemiologischen Daten mit einem höheren Risiko für Morbus Basedow und insbesondere für das Auftreten und den schwereren Verlauf einer endokrinen Orbitopathie assoziiert (Prummel und Wiersinga 1993, Fall-Kontroll-Studie).[7]
Jod. Sowohl Jodmangel als auch eine plötzlich erhöhte Jodzufuhr (zum Beispiel jodhaltige Kontrastmittel, Amiodaron) können die Manifestation einer Hyperthyreose begünstigen.[3]
Hormonelle und Stress-Faktoren. Schwangerschaft, postpartale Phase sowie psychischer und körperlicher Stress werden in Beobachtungsstudien als Trigger diskutiert; die Datenlage ist heterogen.[2],[4]
Infektionen, ionisierende Strahlung und einzelne Medikamente (insbesondere Interferon-alpha, Tyrosinkinase- und Immun-Checkpoint-Inhibitoren) sind als mögliche Trigger einer manifesten Erkrankung beschrieben.[2],[4]

3. Symptome

Die klinischen Befunde des Morbus Basedow sind die einer Hyperthyreose, ergänzt um die extrathyreoidalen Manifestationen der Erkrankung (Orbitopathie, seltener prätibiales Myxödem und Akropachie). Die Symptome entwickeln sich häufig schleichend über Wochen bis Monate.[1],[2],[3]

Allgemeine hyperthyreote Befunde:

Gewichtsverlust bei meist unverändertem oder gesteigertem Appetit, Wärmeintoleranz, vermehrtes Schwitzen, gesteigerter Durst.
Tachykardie, Palpitationen, überwiegend systolische Erhöhung des Blutdrucks; im Verlauf bei einem Teil der Patientinnen und Patienten Vorhofflimmern.
Innere Unruhe, Nervosität, feinschlägiger Tremor der Hände, Schlafstörungen, emotionale Labilität, gegebenenfalls Konzentrationsstörungen.
Warme, feuchte Haut; vermehrter Haarausfall; brüchige Nägel.
Muskelschwäche (insbesondere proximal), gegebenenfalls reduzierte Knochendichte bei länger bestehender unbehandelter Hyperthyreose.
Häufiger Stuhlgang oder Diarrhoe.
Zyklusunregelmässigkeiten bei Frauen, verringerte Libido und Fertilität.

Schilddrüsen-bezogene Befunde:

Diffuse, weiche, gegebenenfalls hyperperfundierte Struma; in der Auskultation kann ein systolisches Schwirren über der vergrösserten Schilddrüse hörbar sein.
Bei älteren Patientinnen und Patienten ist eine oligosymptomatische oder "apathische" Verlaufsform mit überwiegend kardialen Befunden (Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz) beschrieben.[1],[3]

Extrathyreoidale Manifestationen:

Endokrine Orbitopathie (siehe Abschnitt 5).
Prätibiales Myxödem (selten): umschriebene, derbe Hautverdickung über der Tibia, klinisch oft mit Orbitopathie und hohen TRAK assoziiert.[1],[8]
Akropachie (sehr selten): tromelschlegel-artige Verdickung der distalen Finger und Zehen.[1]

Bei thyreotoxischer Krise (selten, aber lebensbedrohlich) finden sich Tachykardie und Herzrhythmusstörungen, Hyperthermie, gastrointestinale Symptome und zentralnervöse Beteiligung bis zur Bewusstseinstrübung; sie wird in den ATA-Empfehlungen als endokrinologischer Notfall behandelt.[3]

4. Diagnostik

Die Diagnose stützt sich auf die laborchemische Bestimmung der hypothalamus-hypophysen-thyreoidalen Achse, den Antikörpernachweis und die bildgebende Beurteilung der Schilddrüse.[1],[3]

Laborparameter

TSH. Bei Morbus Basedow supprimiert (in der Regel deutlich unterhalb des Referenzbereichs).[1],[3]
Freies T4 und freies T3. Bei manifester Hyperthyreose erhöht; eine isolierte T3-Hyperthyreose ist beschrieben.
TRAK (TSH-Rezeptor-Antikörper). Hochsensitiver und spezifischer Marker für Morbus Basedow; die Bestimmung gehört zur Differentialdiagnostik der Hyperthyreose und zur Verlaufsbeurteilung unter thyreostatischer Therapie.[1],[5],[6] Die Cut-off-Schwellen sind assay-abhängig; die Interpretation erfolgt anhand des jeweiligen Labor-Referenzbereichs.
TPO-Antikörper. Bei einem Teil der Morbus-Basedow-Patientinnen und -Patienten positiv; für die Abgrenzung von einer Hashimoto-Thyreoiditis ist dieser Marker daher weniger spezifisch als TRAK.[1]

Bildgebung und Funktionsdiagnostik

Schilddrüsensonographie. Typisch sind eine diffuse, oft vergrösserte, echoarme Schilddrüse mit gesteigerter Vaskularisation in der Doppler-Untersuchung.[1],[3]
Szintigraphie. Bei unklarer Befundkonstellation kann eine Schilddrüsenszintigraphie zur Differenzierung zwischen Morbus Basedow (diffuse Mehrspeicherung), Schilddrüsenautonomie (fokale Mehrspeicherung) und thyreoiditischer Hyperthyreose (verminderte Speicherung) eingesetzt werden.[3]

Indikationsstellung und Interpretation

Welche Parameter in welcher Reihenfolge bestimmt werden, in welcher Konstellation eine Szintigraphie ergänzt wird und wie die Befunde gewichtet werden, ist Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.

5. Endokrine Orbitopathie

Die endokrine Orbitopathie (Graves orbitopathy) ist die häufigste extrathyreoidale Manifestation des Morbus Basedow. Klinisch manifeste Befunde finden sich in einem Teil der Verläufe; in einem kleineren Anteil ist der Verlauf moderat bis schwer und ein sehr kleiner Anteil entwickelt eine sehbedrohliche Form mit Hornhautulzeration oder Optikusneuropathie.[7],[8],[9]

Pathophysiologisch beruht die Orbitopathie auf einer Aktivierung des TSH-Rezeptors (und mutmasslich des IGF-1-Rezeptors) auf orbitalen Fibroblasten und Adipozyten. Daraus resultieren eine Lymphozyteninfiltration, eine Glykosaminoglykan-Einlagerung und eine Vermehrung des orbitalen Binde- und Fettgewebes mit Schwellung der Augenmuskeln und Protrusion des Bulbus.[7],[8]

Klinische Befunde reichen von trockenen, geröteten Augen, Fremdkörpergefühl und Lidschwellung über eine Lidretraktion und Protrusion (Exophthalmus) bis zu Doppelbildern durch eine Funktionsbehinderung der Augenmuskeln; in der schwersten Form sind Hornhautulzerationen und eine Kompression des Sehnervs beschrieben.[7],[8]

Risikofaktoren für einen schwereren Verlauf sind:[7],[8]

Aktives Rauchen. In den Datenarbeiten zur Orbitopathie ist das Rauchen der modifizierbare Risikofaktor mit dem deutlichsten Effekt auf Schweregrad und Therapieansprechen; Prummel und Wiersinga (JAMA 1993) berichten in einer Fall-Kontroll-Analyse ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Orbitopathie bei Rauchenden gegenüber Nichtrauchenden.[7],[8]
Hohe TRAK-Titer.
Schwere oder lang unkontrollierte Hyperthyreose.
Radiojodtherapie ohne begleitende Glukokortikoid-Prophylaxe bei Personen mit aktiver oder gerade erst aufgetretener Orbitopathie.

Die Therapie der Orbitopathie folgt den Empfehlungen der European Thyroid Association und der European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO, Bartalena et al. 2016 und 2021). Stufengerecht eingesetzt werden bei milder Aktivität unterstützende Massnahmen (Tränenersatz, Lidpflege, Sonnenschutz, ggf. Prismengläser bei Doppelbildern, in einzelnen Konstellationen Selen-Supplementation nach Marcocci 2011, siehe Abschnitt 8), bei moderater bis schwerer aktiver Form intravenöse Glukokortikoide gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva, bei steroid-refraktären oder progredienten Verläufen Mycophenolat, Rituximab, Tocilizumab oder der IGF-1-Rezeptor-Antikörper Teprotumumab; bei sehbedrohlichen Verläufen die zügige chirurgische orbitale Dekompression. Die Indikationsstellung gehört in die spezialärztliche Beurteilung.[9]

6. Standardtherapie der Hyperthyreose

Die ATA-Leitlinie 2016 (Ross et al.) sowie die nachfolgenden internationalen Empfehlungen beschreiben drei Therapieoptionen bei Morbus Basedow, deren Auswahl von Schweregrad, Begleiterkrankungen, Alter, Schwangerschaft, Augenbeteiligung sowie von den Patientenpräferenzen abhängt:[3],[10]

Thyreostatische Therapie

Thyreostatika hemmen die Hormonsynthese in der Schilddrüse.

Thiamazol (synonym Methimazol; in der Schweiz, in Deutschland und in Österreich auch als Prodrug Carbimazol verbreitet) ist nach ATA-Empfehlung das Mittel der Wahl ausserhalb der Schwangerschaft und im zweiten und dritten Trimenon einer Schwangerschaft.
Propylthiouracil wird wegen des seltenen, aber möglichen Risikos einer schweren Lebertoxizität zurückhaltender eingesetzt; in der Schwangerschaft ist es im ersten Trimenon wegen des im Vergleich zu Thiamazol günstigeren teratogenen Profils Mittel der Wahl.[3]
Die Therapiedauer ist in den Leitlinien mit etwa 12 bis 18 Monaten beschrieben; die Remissionsraten nach Therapieende sind in beobachtenden Auswertungen und randomisierten Studien heterogen und liegen in einer Grössenordnung von ungefähr der Hälfte der Behandelten, mit relevanter Rezidivrate in den ersten Jahren nach Absetzen.[3],[10]
Mögliche Nebenwirkungen sind Hautausschlag, Juckreiz, Gelenkbeschwerden, Leberwert-Veränderungen und sehr selten eine Agranulozytose; das Auftreten von Fieber oder einer ausgeprägten Halsentzündung unter Thyreostatika ist ein Grund für eine zügige ärztliche Abklärung.[3]

Radiojodtherapie

Bei der Radiojodtherapie wird oral verabreichtes 131-Iod selektiv in der Schilddrüse gespeichert und zerstört das hyperaktive Gewebe.

Die Therapie führt in der Mehrzahl der Verläufe zu einer Euthyreose oder zu einer Hypothyreose mit anschliessender lebenslanger Levothyroxin-Substitution.[3]
Sie ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert; eine Schwangerschaft sollte in der Folgezeit ausgeschlossen oder vermieden werden, in den Leitlinien wird in der Regel ein Sicherheits-Intervall genannt.[3]
Bei aktiver endokriner Orbitopathie ist die Radiojodtherapie nach EUGOGO-Empfehlung mit einer Glukokortikoid-Prophylaxe zu begleiten, weil eine mögliche Verschlechterung der Orbitopathie beschrieben ist; alternativ wird die Therapie verschoben oder durch eine andere Option ersetzt.[9]

Thyreoidektomie

Die operative Entfernung der Schilddrüse ist eine definitive Therapieoption.

Indikationen umfassen unter anderem grosse Struma mit Verdrängungs-Symptomen, malignitäts-suspekte Knoten, schwere oder steroid-refraktäre endokrine Orbitopathie, das Therapieversagen oder die Unverträglichkeit von Thyreostatika sowie den Patientenwunsch.[3]
Komplikationen umfassen das postoperative Risiko einer Rekurrensparese und einer permanenten Hypoparathyreoidismus; die Komplikationsraten hängen wesentlich von der Erfahrung des Operateurs und vom operativen Setting ab.[3]
Nach totaler Thyreoidektomie ist eine lebenslange Substitution mit Levothyroxin erforderlich.

Symptomatische Therapie

Bei ausgeprägter adrenerger Symptomatik (Tachykardie, Tremor, Unruhe) wird im Beginn häufig ein Betarezeptorenblocker (zum Beispiel Propranolol) ergänzt; die Indikation und Dauer gehören in die ärztliche Beurteilung.[3]

7. Schwangerschaft und Kinderwunsch

Eine unbehandelte oder schlecht eingestellte Hyperthyreose ist mit einem erhöhten Risiko für Fehlgeburten, Frühgeburten, Schwangerschaftshypertonie und Komplikationen beim Neugeborenen assoziiert.[3],[11] Die ATA-Leitlinie zur Schilddrüsendiagnostik in der Schwangerschaft 2017 (Alexander et al.) empfiehlt eine spezialärztliche Mitbetreuung und benennt die Besonderheiten der Antikörper-Diagnostik (TRAK können die Plazenta passieren und in seltenen Fällen zu einer fetalen oder neonatalen Hyperthyreose führen) sowie die Auswahl des Thyreostatikums nach Trimenon (Propylthiouracil im ersten Trimenon, Wechsel auf Thiamazol im zweiten und dritten Trimenon).[11] Indikation, Auswahl und Dosis der Substanz sowie die Verlaufsbeurteilung erfolgen ärztlich.

8. Ernährung, Lebensstil und Mikronährstoffe

Allgemeine Empfehlungen zu ausgewogener Ernährung, Bewegung, ausreichendem Schlaf und Stressreduktion gelten unabhängig vom Vorliegen eines Morbus Basedow. Eine schilddrüsen-spezifische Verzehrempfehlung lässt sich daraus nicht ableiten.

Bei Morbus Basedow ist ein Verzicht oder eine Reduktion einer plötzlich hohen Jodzufuhr (zum Beispiel kurz vor einer diagnostischen Klärung der Hyperthyreose oder vor einer geplanten Radiojodtherapie) Gegenstand der ärztlichen Anweisung; eine generelle "Jod-Karenz" lässt sich aus den Leitlinien nicht ableiten.[3]

Rauchen ist der modifizierbare Faktor mit dem deutlichsten Effekt auf den Verlauf einer endokrinen Orbitopathie und auf das Ansprechen ihrer Therapie; das Absetzen wird in den EUGOGO-Empfehlungen unterstützt.[7],[9]

Selen

Eine in der Literatur diskutierte Studie zu Selen bei endokriner Orbitopathie ist die randomisierte, doppelblinde Untersuchung von Marcocci und Kollegen (NEJM 2011, n = 159, milde Orbitopathie). Die Studienarme erhielten über sechs Monate Natriumselenit (zweimal täglich 100 ug, das heisst 200 ug Selen pro Tag), Pentoxifyllin oder Placebo. In der Selen-Gruppe wurden im Vergleich zu Placebo günstigere Verläufe der Augensymptome und eine bessere Lebensqualität beobachtet; die Stichprobe ist klein, die Studie wurde in Regionen mit grenzwertiger Selenversorgung durchgeführt, und ein Wirknachweis bei moderater oder schwerer Orbitopathie liegt nicht vor.[12] Die EUGOGO-Empfehlung 2021 führt eine Selen-Gabe über sechs Monate als optionale Massnahme bei milder, kurz bestehender Orbitopathie, mit Hinweis auf die regionale Selen-Versorgung; sie ist keine generelle Therapie der Orbitopathie und keine ersetzende Massnahme für die Standardbehandlung.[9]

Auf EU-Ebene ist für Selen unter anderem der Health Claim "Selen trägt zu einer normalen Schilddrüsenfunktion bei" (Identifikationsnummer 1750 im Register der Health-Claims-Verordnung, VO (EG) Nr. 1924/2006) zugelassen. Krankheitsbezogene Aussagen zum Selen sind durch diesen Claim nicht gedeckt; ein eigenständig zugelassener Claim "Selen zur Behandlung der endokrinen Orbitopathie" existiert nicht. Ein Nahrungsergänzungsmittel ist weder eine Therapie der Hyperthyreose noch eine Therapie der endokrinen Orbitopathie; die Auswahl und der Einsatz einer Substitution gehören in die ärztliche Beurteilung.

Für andere im Zusammenhang mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen diskutierte Mikronährstoffe (Vitamin D, Zink, Eisen, B-Vitamine, Omega-3-Fettsäuren) ist im EU-Register kein Morbus-Basedow-spezifischer Health Claim eingetragen; die Datenlage ist heterogen.

9. Verlauf und Prognose

Der unbehandelte oder schlecht eingestellte Morbus Basedow ist mit einer relevanten kardiovaskulären, ossären und psychischen Belastung verbunden. Unter einer der drei Standardtherapien ist die Hyperthyreose in der Regel gut kontrollierbar; eine dauerhafte Remission nach thyreostatischer Therapie tritt in einem Teil der Verläufe ein, die Rezidivrate in den ersten Jahren nach Absetzen ist relevant.[3],[10] Nach Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie ist eine lebenslange Levothyroxin-Substitution in der Mehrzahl der Verläufe erforderlich.[3]

Die endokrine Orbitopathie verläuft in der Mehrzahl der Fälle mild und stabilisiert sich nach einer Aktivitätsphase von ein bis drei Jahren; ein kleinerer Anteil entwickelt eine moderate bis schwere Form mit dauerhaften Befunden, die eine spezialärztliche Versorgung und gegebenenfalls eine rehabilitative oder operative Korrektur erfordern.[7],[9]

10. Zusammenfassung

Morbus Basedow ist eine autoimmune Hyperthyreose mit stimulierenden TSH-Rezeptor-Antikörpern. Die Diagnose stützt sich auf TSH, fT4 und fT3, auf den TRAK-Nachweis und auf die Schilddrüsensonographie, ergänzt in einzelnen Konstellationen durch eine Szintigraphie. Die drei in den Leitlinien geführten Therapieoptionen sind Thyreostatika (Thiamazol/Carbimazol als Mittel der Wahl ausserhalb der Schwangerschaft, Propylthiouracil im ersten Trimenon und bei Unverträglichkeit), Radiojodtherapie und Thyreoidektomie. Die endokrine Orbitopathie ist die häufigste extrathyreoidale Manifestation; ihre Therapie folgt den EUGOGO-Empfehlungen mit stufengerechtem Einsatz von unterstützenden Massnahmen, intravenösen Glukokortikoiden und in selektierten Konstellationen weiteren Immunsuppressiva oder dem IGF-1-Rezeptor-Antikörper Teprotumumab. Aktives Rauchen ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für einen schwereren Orbitopathie-Verlauf. Indikation, Auswahl und Verlaufsbeurteilung der einzelnen Therapieoptionen sind Gegenstand der individuellen ärztlichen Beurteilung.

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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