Freies T4 und freies T3: Bedeutung, Bestimmung und Einordnung in der Schilddruesendiagnostik

Auf einem Schilddruesenbefund stehen neben dem thyreoidea- stimulierenden Hormon (TSH) ueblicherweise das freie Thyroxin (fT4) und gegebenenfalls das freie Trijodthyronin (fT3). Beide Parameter beschreiben den biologisch aktiven, nicht an Transportproteine gebundenen Anteil der peripheren Schilddruesenhormone.

Dieser Artikel beschreibt die Physiologie der Schilddruesenhormon- Bindung, die labortechnischen Eigenschaften der freien Hormone, die diagnostischen Konstellationen und die Grenzen ihrer Interpretation. Konkrete Diagnose- und Therapieentscheidungen sind aerztliche Aufgabe und stuetzen sich auf den vollstaendigen Befundkontext.

1. Schilddruesenhormone in der Zirkulation

Die Schilddruese gibt zwei jodhaltige Hormone in die Blutbahn ab: Thyroxin (T4, mit vier Jodatomen) und in geringerem Umfang das biologisch aktivere Trijodthyronin (T3, mit drei Jodatomen).¹,²

Im Plasma liegen beide Hormone ueberwiegend an Transportproteine gebunden vor:¹,²,³

• Etwa 99,97 Prozent des T4 und 99,7 Prozent des T3 sind an thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Transthyretin und Albumin gebunden.
• Der ungebundene Anteil (freies T4, fT4; freies T3, fT3) ist biologisch aktiv: nur die freien Molekuele koennen aus der Zirkulation in die Zielzellen aufgenommen werden und dort an die nukleaeren Schilddruesenhormonrezeptoren binden.

Die Gleichgewichtslage zwischen gebundenem und freiem Anteil wird durch die Konzentration der Transportproteine und durch konkurrierende Liganden (zum Beispiel Salicylate, Furosemid in hoher Dosierung, nichtsteroidale Antirheumatika in vitro) beeinflusst.³

2. Gesamthormon-Bestimmung versus Bestimmung der freien Hormone

Die Bestimmung der Gesamthormone (Gesamt-T4, Gesamt-T3) misst sowohl den gebundenen als auch den freien Anteil. Sie wird durch Veraenderungen der Bindungsprotein-Konzentration mitbestimmt, was die Aussagekraft fuer die Beurteilung der Schilddruesenfunktion einschraenkt. Bekannte Konstellationen mit erhoehter oder erniedrigter TBG-Konzentration sind unter anderem:³

• Erhoehte TBG-Spiegel: Schwangerschaft, Therapie mit oestrogenhaltigen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, akute Hepatitis, angeborene TBG-Erhoehung.
• Erniedrigte TBG-Spiegel: nephrotisches Syndrom (renaler Verlust), schwere chronische Lebererkrankung, Therapie mit Androgenen oder hochdosierten Glukokortikoiden, angeborene TBG-Erniedrigung.

Die Bestimmung der freien Hormone (fT4, fT3) ist gegenueber diesen Einfluessen weniger anfaellig und ist in den aktuellen Leitlinien das Standardverfahren in der klinischen Routinediagnostik.²,⁴

Methodisch handelt es sich bei den routinemaessig eingesetzten fT4- und fT3-Immunoassays um indirekte Verfahren (Analog- und Tracerprinzip). Diese Verfahren liefern eine gute Vergleichbarkeit innerhalb derselben Methode, ihre Ergebnisse sind aber nicht methoden- und herstelleruebergreifend standardisiert. Direktverfahren (Gleichgewichtsdialyse mit anschliessender Massenspektrometrie) gelten als Referenzmethoden, sind aber in der klinischen Routine nicht verbreitet.⁵

3. Eigenschaften des freien Thyroxin (fT4)

T4 ist das mengenmaessig dominante Schilddruesenhormon und wird nahezu vollstaendig in der Schilddruese gebildet. Wesentliche Eigenschaften:¹,²,⁶

• Halbwertszeit im Serum etwa sieben Tage.
• Geringe intrinsische Rezeptoraktivitaet im Vergleich zu T3; T4 wirkt vor allem ueber die periphere Konversion zu T3 als biologisch aktiver Mediator.
• T4 wird in der Peripherie durch die Iodothyronin-Deiodasen vom Typ 1 und Typ 2 zu T3 aktiviert; durch die Deiodase Typ 3 wird T4 alternativ zu biologisch inaktivem reversem T3 (rT3) inaktiviert.⁶
• Levothyroxin (L-T4) ist die chemische Form, die zur Substitutionstherapie der manifesten Hypothyreose eingesetzt wird.⁴

Die diagnostische Hauptrolle des fT4 liegt in der Stufendiagnostik nach abweichendem TSH. Nach der Leitlinie der European Thyroid Association (Pearce et al. 2013) ist die manifeste primaere Hypothyreose definiert durch ein erhoehtes TSH bei gleichzeitig erniedrigtem fT4; die subklinische primaere Hypothyreose durch ein erhoehtes TSH bei normwertigem fT4.⁷

4. Eigenschaften des freien Trijodthyronin (fT3)

T3 ist das biologisch aktive Schilddruesenhormon. Etwa zwanzig Prozent des zirkulierenden T3 stammen direkt aus der Schilddruese, der groessere Teil entsteht durch periphere Deiodierung von T4; die konkrete Quote wird in Tracerstudien mit etwa achtzig Prozent angegeben und beruht auf Modellannahmen.⁶ Die Halbwertszeit betraegt rund einen Tag, die Rezeptoraffinitaet ist gegenueber T4 mehrfach erhoeht.

In der Routinediagnostik wird fT3 nicht als Erstparameter und nicht regelmaessig zusammen mit fT4 bestimmt, sondern indikationsabhaengig. Indikationen ergeben sich nach den ATA-Leitlinien zur Hyperthyreose (Ross et al. 2016) insbesondere:⁸

• bei Verdacht auf eine T3-Toxikose (isoliert erhoehtes fT3 bei normwertigem fT4),
• zur Schweregradbeurteilung einer Hyperthyreose,
• in unklaren Konstellationen, beispielsweise bei zentralen Schilddruesenfunktionsstoerungen.

Eine isolierte Erniedrigung des fT3 bei normwertigem TSH und fT4 wird in der Endokrinologie ueberwiegend als "Non-Thyroidal Illness Syndrome" (auch Low-T3-Syndrom) bezeichnet. Sie tritt bei schwerer Erkrankung, prolongierter kalorischer Restriktion oder ausgepraegter systemischer Entzuendung auf und beruht unter anderem auf einer Hochregulation der Deiodase Typ 3.⁹ Eine Substitution mit Schilddruesenhormonen in dieser Konstellation wird in den Leitlinien nicht empfohlen, weil die Veraenderung als adaptiver Vorgang verstanden wird und randomisierte Studien keinen klinischen Vorteil einer Korrektur gezeigt haben.⁹

5. Referenzbereiche und ihre Grenzen

Die Referenzbereiche fuer fT4 und fT3 sind methoden- und herstellerabhaengig und werden vom jeweiligen Labor mit dem Befund ausgegeben. Eine pauschale Schwellenwert-Angabe ist aus den genannten Gruenden nicht moeglich.²,⁵

Die folgenden orientierenden Groessenordnungen werden in endokrinologischen Lehrbuechern und Methodendokumentationen genannt und sind ausdruecklich nicht als Diagnosegrundlage zu verstehen:

• fT4 typische Spannweite bei Erwachsenen je nach Assay rund 9 bis 25 pmol/l beziehungsweise rund 0,7 bis 1,9 ng/dl.
• fT3 typische Spannweite bei Erwachsenen je nach Assay rund 3,1 bis 6,8 pmol/l beziehungsweise rund 2,0 bis 4,4 pg/ml.

Massgeblich fuer die Einordnung ist immer der laborinterne Referenzbereich auf dem konkreten Befund und die klinische Konstellation.²

Wesentliche Einflussgroessen auf die Messwerte:²,⁵,¹⁰

• Schwangerschaft. Die ATA-Schwangerschaftsleitlinie 2017 empfiehlt trimesterspezifische Referenzbereiche; in Folge der Hyperoestrogenaemie steigt das TBG, weshalb Gesamthormonwerte erhoeht, die freien Anteile in der Regel unauffaellig sind.¹⁰
• Begleitmedikation. Heparin (in vitro Verschiebung), hochdosierte Glukokortikoide, Amiodaron, Lithium, Dopamin, Tyrosinkinase- und Immun-Checkpoint-Inhibitoren koennen die Konzentrationen beeinflussen.²
• Assay-Interferenzen. Hochdosiertes Biotin (Vitamin B7), heterophile Antikoerper, Anti-Streptavidin- und Anti-Ruthenium-Antikoerper koennen bei verbreiteten Immunoassays zu falsch hohen oder falsch niedrigen Werten fuehren, ohne dass eine reale Veraenderung der Schilddruesenfunktion vorliegt.¹¹
• Schwere extrathyreoidale Erkrankungen (Non-Thyroidal Illness) veraendern transient sowohl fT4 als auch fT3.⁹
• Tagesvariabilitaet. Unter laufender Levothyroxin-Substitution liegt die fT4-Konzentration ein paar Stunden nach Einnahme messbar hoeher als im Talspiegel; in der Verlaufskontrolle ist deshalb eine vergleichbare zeitliche Positionierung der Blutentnahme zur Tablettengabe sinnvoll.²,⁴

6. Diagnostische Konstellationen

Die folgenden Konstellationen werden in den Leitlinien der European Thyroid Association, der American Thyroid Association und in den Uebersichtsarbeiten zur Schilddruesendiagnostik beschrieben:²,⁴,⁷,⁸

• TSH erhoeht, fT4 erniedrigt: manifeste primaere Hypothyreose.
• TSH erhoeht, fT4 normwertig: subklinische Hypothyreose; eine Bestaetigung durch eine zeitlich versetzte Wiederholungsmessung wird empfohlen.
• TSH supprimiert, fT4 und/oder fT3 erhoeht: manifeste Hyperthyreose. Eine isolierte fT3-Erhoehung bei normwertigem fT4 ist die T3-Toxikose.
• TSH supprimiert, fT4 und fT3 normwertig: subklinische Hyperthyreose; differentialdiagnostisch auch iatrogene Suppression unter Levothyroxin.
• TSH normwertig oder erniedrigt, fT4 erniedrigt: Verdacht auf zentrale (sekundaere oder tertiaere) Hypothyreose.
• TSH normwertig, fT3 erniedrigt: am ehesten Non-Thyroidal Illness Syndrome im Kontext einer Begleiterkrankung.

Eine einzelne Konstellation ohne klinisches Korrelat und ohne Bestaetigung in einer Verlaufsmessung wird in den Leitlinien zurueckhaltend bewertet.²,⁴,⁷

7. Diskussion um das fT3/fT4-Verhaeltnis

Der Quotient aus freiem T3 und freiem T4 wird in der wissenschaftlichen Literatur als deskriptiver Hilfsindex der peripheren Konversion diskutiert.¹²,¹³ In einzelnen Querschnittsstudien wurde der Quotient zur differentialdiagnostischen Abgrenzung von Hyperthyreose und destruktiver Thyreoiditis herangezogen (Yoshimura Noh 2005, Sriphrapradang 2014); auch im Zusammenhang mit der peripheren Konversion unter Levothyroxin-Substitution wurde der Index untersucht (Gullo et al. 2011, Ito et al. 2017).¹²,¹³

Verbindliche, methoden- und assay-uebergreifende Grenzwerte fuer den fT3/fT4-Quotienten sind nach der aktuellen Literatur nicht etabliert. Die berichteten Schwellen variieren zwischen Studien und Assays; der Index hat keinen Stellenwert in den ATA- oder ETA-Leitlinien zur Diagnostik der Hypo- oder Hyperthyreose.⁴,⁷,⁸ In der Befundbeurteilung einzelner Patientinnen und Patienten ist der Quotient ohne Bezug auf die laborinterne Validierung und die klinische Konstellation nicht aussagekraeftig.

8. T4-T3-Konversion und Levothyroxin-Substitution

Die periphere Aktivierung von T4 zu T3 erfolgt durch die Iodothyronin- Deiodasen Typ 1 und Typ 2. Alle drei Deiodase-Isoformen (DIO1, DIO2, DIO3) sind Selenoenzyme; ihre Aktivitaet wird durch eine Reihe von Faktoren moduliert (Selenstatus, Begleitmedikation, akute oder chronische Erkrankungen, Fastenzustand, hepatische Funktion).⁶

Unter Substitution mit Levothyroxin wird der gesamte Tagesbedarf an T3 ueber die periphere Konversion bereitgestellt. In einer Subgruppe substituierter Personen wird in Beobachtungsstudien ein im Vergleich zu nicht substituierten Personen niedriger zirkulierender fT3-Spiegel beschrieben; die klinische Bedeutung ist umstritten und wird in den aktuellen Leitlinien (Wiersinga et al. 2012, ETA; Jonklaas et al. 2014, ATA) differenziert diskutiert.⁴,¹⁴ Eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin (L-T3) wird in beiden Leitlinien nicht als Standardtherapie der Hypothyreose empfohlen; sie wird im Einzelfall bei persistierender Symptomatik trotz biochemisch adaequater L-T4-Einstellung diskutiert. Mehrere randomisierte Studien und Meta-Analysen haben keinen konsistenten Vorteil einer Kombinationstherapie gegenueber der L-T4-Monotherapie gezeigt (Grozinsky-Glasberg 2006, Hennessey/Espaillat 2018).¹⁴,¹⁵

Der Polymorphismus Thr92Ala im DIO2-Gen wird seit Panicker et al. (2009) als moeglicher Modifikator des Ansprechens auf eine Kombinationstherapie diskutiert; eine konsistente Replikation der Befunde steht aus, eine genotyp-basierte Therapie wird in den Leitlinien nicht empfohlen.¹⁵,¹⁶

Eine vertiefende Beschreibung der Deiodase-Biologie und der Studienlage zur Kombinationstherapie findet sich im Schwester-Artikel "Periphere T4-T3-Konversion: Mechanismus, Diagnostik und Therapiekontext".

9. Hinweise zur praktischen Befundbeurteilung

Die folgenden Punkte ergeben sich aus den genannten Leitlinien und Uebersichtsarbeiten:²,⁴,⁷,⁸

• Ein einzelner abweichender fT4- oder fT3-Wert ist keine eigenstaendige Diagnose. Vor weiterfuehrender Diagnostik ist eine Wiederholungsmessung in zeitlichem Abstand sinnvoll.
• Die Wahl der ergaenzenden Parameter (Antikoerper TPO-AK, Tg-AK, TRAK; Schilddruesensonographie) ist abhaengig von der Konstellation und der klinischen Verdachtsdiagnose.
• Methodenwechsel zwischen Laboren oder Assays koennen messbare Verschiebungen erzeugen; in der Verlaufskontrolle ist eine moeglichst konstante Methodenwahl sinnvoll.
• Bei Personen unter Substitution ist die zeitliche Positionierung der Blutentnahme zur Tabletteneinnahme dokumentationspflichtig.

Die Festlegung von Diagnose, Substitution, Dosis und Verlaufskontrolle ist aerztliche Aufgabe und stuetzt sich auf das Gesamtbild von Anamnese, Befund, Symptomatik und Verlauf.

10. Zusammenfassung

Die freien Schilddruesenhormone fT4 und fT3 sind der biologisch aktive Anteil der zirkulierenden Schilddruesenhormone. Sie werden routinemaessig ueber Immunoassays bestimmt; deren Ergebnisse sind methodenabhaengig und nicht international standardisiert. fT4 ist als ergaenzender Stufenparameter zur Differenzierung zwischen subklinischer und manifester primaerer Funktionsstoerung etabliert. fT3 wird in der Routine indikationsabhaengig bestimmt, insbesondere zur Schweregrad- und Differentialdiagnostik einer Hyperthyreose; eine isolierte fT3-Erniedrigung bei sonst unauffaelligen Werten verweist in der Regel auf eine systemische Begleitsituation. Verbindliche Grenzwerte fuer das fT3/fT4-Verhaeltnis sind nach aktueller Leitlinienlage nicht etabliert. Massgeblich fuer die Einordnung sind der laborinterne Referenzbereich und die klinische Konstellation.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine aerztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich. Nahrungsergaenzungsmittel koennen Neben- und Wechselwirkungen haben.

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