Freies T4 und freies T3: Bedeutung, Bestimmung und Einordnung in der Schilddrüsendiagnostik

Auf einem Schilddrüsenbefund stehen neben dem thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH) üblicherweise das freie Thyroxin (fT4) und gegebenenfalls das freie Trijodthyronin (fT3). Beide Parameter beschreiben den biologisch aktiven, nicht an Transportproteine gebundenen Anteil der peripheren Schilddrüsenhormone.

Dieser Artikel beschreibt die Physiologie der Schilddrüsenhormon-Bindung, die labortechnischen Eigenschaften der freien Hormone, die diagnostischen Konstellationen und die Grenzen ihrer Interpretation. Konkrete Diagnose- und Therapieentscheidungen sind ärztliche Aufgabe und stützen sich auf den vollständigen Befundkontext.

1. Schilddrüsenhormone in der Zirkulation

Die Schilddrüse gibt zwei jodhaltige Hormone in die Blutbahn ab: Thyroxin (T4, mit vier Jodatomen) und in geringerem Umfang das biologisch aktivere Trijodthyronin (T3, mit drei Jodatomen).¹,²

Im Plasma liegen beide Hormone überwiegend an Transportproteine gebunden vor:¹,²,³

• Etwa 99,97 Prozent des T4 und 99,7 Prozent des T3 sind an thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Transthyretin und Albumin gebunden.
• Der ungebundene Anteil (freies T4, fT4; freies T3, fT3) ist biologisch aktiv: nur die freien Moleküle können aus der Zirkulation in die Zielzellen aufgenommen werden und dort an die nukleären Schilddrüsenhormonrezeptoren binden.

Die Gleichgewichtslage zwischen gebundenem und freiem Anteil wird durch die Konzentration der Transportproteine und durch konkurrierende Liganden (zum Beispiel Salicylate, Furosemid in hoher Dosierung, nichtsteroidale Antirheumatika in vitro) beeinflusst.³

2. Gesamthormon-Bestimmung versus Bestimmung der freien Hormone

Die Bestimmung der Gesamthormone (Gesamt-T4, Gesamt-T3) misst sowohl den gebundenen als auch den freien Anteil. Sie wird durch Veränderungen der Bindungsprotein-Konzentration mitbestimmt, was die Aussagekraft für die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion einschränkt. Bekannte Konstellationen mit erhöhter oder erniedrigter TBG-Konzentration sind unter anderem:³

• Erhöhte TBG-Spiegel: Schwangerschaft, Therapie mit östrogenhaltigen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, akute Hepatitis, angeborene TBG-Erhöhung.
• Erniedrigte TBG-Spiegel: nephrotisches Syndrom (renaler Verlust), schwere chronische Lebererkrankung, Therapie mit Androgenen oder hochdosierten Glukokortikoiden, angeborene TBG-Erniedrigung.

Die Bestimmung der freien Hormone (fT4, fT3) ist gegenüber diesen Einflüssen weniger anfällig und ist in den aktuellen Leitlinien das Standardverfahren in der klinischen Routinediagnostik.²,⁴

Methodisch handelt es sich bei den routinemässig eingesetzten fT4- und fT3-Immunoassays um indirekte Verfahren (Analog- und Tracerprinzip). Diese Verfahren liefern eine gute Vergleichbarkeit innerhalb derselben Methode, ihre Ergebnisse sind aber nicht methoden- und herstellerübergreifend standardisiert. Direktverfahren (Gleichgewichtsdialyse mit anschliessender Massenspektrometrie) gelten als Referenzmethoden, sind aber in der klinischen Routine nicht verbreitet.⁵

3. Eigenschaften des freien Thyroxin (fT4)

T4 ist das mengenmässig dominante Schilddrüsenhormon und wird nahezu vollständig in der Schilddrüse gebildet. Wesentliche Eigenschaften:¹,²,⁶

• Halbwertszeit im Serum etwa sieben Tage.
• Geringe intrinsische Rezeptoraktivität im Vergleich zu T3; T4 wirkt vor allem über die periphere Konversion zu T3 als biologisch aktiver Mediator.
• T4 wird in der Peripherie durch die Iodothyronin-Deiodasen vom Typ 1 und Typ 2 zu T3 aktiviert; durch die Deiodase Typ 3 wird T4 alternativ zu biologisch inaktivem reversem T3 (rT3) inaktiviert.⁶
• Levothyroxin (L-T4) ist die chemische Form, die zur Substitutionstherapie der manifesten Hypothyreose eingesetzt wird.⁴

Die diagnostische Hauptrolle des fT4 liegt in der Stufendiagnostik nach abweichendem TSH. Nach der Leitlinie der European Thyroid Association (Pearce et al. 2013) ist die manifeste primäre Hypothyreose definiert durch ein erhöhtes TSH bei gleichzeitig erniedrigtem fT4; die subklinische primäre Hypothyreose durch ein erhöhtes TSH bei normwertigem fT4.⁷

4. Eigenschaften des freien Trijodthyronin (fT3)

T3 ist das biologisch aktive Schilddrüsenhormon. Etwa zwanzig Prozent des zirkulierenden T3 stammen direkt aus der Schilddrüse, der grössere Teil entsteht durch periphere Deiodierung von T4; die konkrete Quote wird in Tracerstudien mit etwa achtzig Prozent angegeben und beruht auf Modellannahmen.⁶ Die Halbwertszeit beträgt rund einen Tag, die Rezeptoraffinität ist gegenüber T4 mehrfach erhöht.

In der Routinediagnostik wird fT3 nicht als Erstparameter und nicht regelmässig zusammen mit fT4 bestimmt, sondern indikationsabhängig. Indikationen ergeben sich nach den ATA-Leitlinien zur Hyperthyreose (Ross et al. 2016) insbesondere:⁸

• bei Verdacht auf eine T3-Toxikose (isoliert erhöhtes fT3 bei normwertigem fT4),
• zur Schweregradbeurteilung einer Hyperthyreose,
• in unklaren Konstellationen, beispielsweise bei zentralen Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Eine isolierte Erniedrigung des fT3 bei normwertigem TSH und fT4 wird in der Endokrinologie überwiegend als "Non-Thyroidal Illness Syndrome" (auch Low-T3-Syndrom) bezeichnet. Sie tritt bei schwerer Erkrankung, prolongierter kalorischer Restriktion oder ausgeprägter systemischer Entzündung auf und beruht unter anderem auf einer Hochregulation der Deiodase Typ 3.⁹ Eine Substitution mit Schilddrüsenhormonen in dieser Konstellation wird in den Leitlinien nicht empfohlen, weil die Veränderung als adaptiver Vorgang verstanden wird und randomisierte Studien keinen klinischen Vorteil einer Korrektur gezeigt haben.⁹

5. Referenzbereiche und ihre Grenzen

Die Referenzbereiche für fT4 und fT3 sind methoden- und herstellerabhängig und werden vom jeweiligen Labor mit dem Befund ausgegeben. Eine pauschale Schwellenwert-Angabe ist aus den genannten Gründen nicht möglich.²,⁵

Die folgenden orientierenden Grössenordnungen werden in endokrinologischen Lehrbüchern und Methodendokumentationen genannt und sind ausdrücklich nicht als Diagnosegrundlage zu verstehen:

• fT4 typische Spannweite bei Erwachsenen je nach Assay rund 9 bis 25 pmol/l beziehungsweise rund 0,7 bis 1,9 ng/dl.
• fT3 typische Spannweite bei Erwachsenen je nach Assay rund 3,1 bis 6,8 pmol/l beziehungsweise rund 2,0 bis 4,4 pg/ml.

Massgeblich für die Einordnung ist immer der laborinterne Referenzbereich auf dem konkreten Befund und die klinische Konstellation.²

Wesentliche Einflussgrössen auf die Messwerte:²,⁵,¹⁰

• Schwangerschaft. Die ATA-Schwangerschaftsleitlinie 2017 empfiehlt trimesterspezifische Referenzbereiche; in Folge der Hyperöstrogenämie steigt das TBG, weshalb Gesamthormonwerte erhöht, die freien Anteile in der Regel unauffällig sind.¹⁰
• Begleitmedikation. Heparin (in vitro Verschiebung), hochdosierte Glukokortikoide, Amiodaron, Lithium, Dopamin, Tyrosinkinase- und Immun-Checkpoint-Inhibitoren können die Konzentrationen beeinflussen.²
• Assay-Interferenzen. Hochdosiertes Biotin (Vitamin B7), heterophile Antikörper, Anti-Streptavidin- und Anti-Ruthenium-Antikörper können bei verbreiteten Immunoassays zu falsch hohen oder falsch niedrigen Werten führen, ohne dass eine reale Veränderung der Schilddrüsenfunktion vorliegt.¹¹
• Schwere extrathyreoidale Erkrankungen (Non-Thyroidal Illness) verändern transient sowohl fT4 als auch fT3.⁹
• Tagesvariabilität. Unter laufender Levothyroxin-Substitution liegt die fT4-Konzentration ein paar Stunden nach Einnahme messbar höher als im Talspiegel; in der Verlaufskontrolle ist deshalb eine vergleichbare zeitliche Positionierung der Blutentnahme zur Tablettengabe sinnvoll.²,⁴

6. Diagnostische Konstellationen

Die folgenden Konstellationen werden in den Leitlinien der European Thyroid Association, der American Thyroid Association und in den Übersichtsarbeiten zur Schilddrüsendiagnostik beschrieben:²,⁴,⁷,⁸

• TSH erhöht, fT4 erniedrigt: manifeste primäre Hypothyreose.
• TSH erhöht, fT4 normwertig: subklinische Hypothyreose; eine Bestätigung durch eine zeitlich versetzte Wiederholungsmessung wird empfohlen.
• TSH supprimiert, fT4 und/oder fT3 erhöht: manifeste Hyperthyreose. Eine isolierte fT3-Erhöhung bei normwertigem fT4 ist die T3-Toxikose.
• TSH supprimiert, fT4 und fT3 normwertig: subklinische Hyperthyreose; differentialdiagnostisch auch iatrogene Suppression unter Levothyroxin.
• TSH normwertig oder erniedrigt, fT4 erniedrigt: Verdacht auf zentrale (sekundäre oder tertiäre) Hypothyreose.
• TSH normwertig, fT3 erniedrigt: am ehesten Non-Thyroidal Illness Syndrome im Kontext einer Begleiterkrankung.

Eine einzelne Konstellation ohne klinisches Korrelat und ohne Bestätigung in einer Verlaufsmessung wird in den Leitlinien zurückhaltend bewertet.²,⁴,⁷

7. Diskussion um das fT3/fT4-Verhältnis

Der Quotient aus freiem T3 und freiem T4 wird in der wissenschaftlichen Literatur als deskriptiver Hilfsindex der peripheren Konversion diskutiert.¹²,¹³ In einzelnen Querschnittsstudien wurde der Quotient zur differentialdiagnostischen Abgrenzung von Hyperthyreose und destruktiver Thyreoiditis herangezogen (Yoshimura Noh 2005, Sriphrapradang 2014); auch im Zusammenhang mit der peripheren Konversion unter Levothyroxin-Substitution wurde der Index untersucht (Gullo et al. 2011, Ito et al. 2017).¹²,¹³

Verbindliche, methoden- und assay-übergreifende Grenzwerte für den fT3/fT4-Quotienten sind nach der aktuellen Literatur nicht etabliert. Die berichteten Schwellen variieren zwischen Studien und Assays; der Index hat keinen Stellenwert in den ATA- oder ETA-Leitlinien zur Diagnostik der Hypo- oder Hyperthyreose.⁴,⁷,⁸ In der Befundbeurteilung einzelner Patientinnen und Patienten ist der Quotient ohne Bezug auf die laborinterne Validierung und die klinische Konstellation nicht aussagekräftig.

8. T4-T3-Konversion und Levothyroxin-Substitution

Die periphere Aktivierung von T4 zu T3 erfolgt durch die Iodothyronin-Deiodasen Typ 1 und Typ 2. Alle drei Deiodase-Isoformen (DIO1, DIO2, DIO3) sind Selenoenzyme; ihre Aktivität wird durch eine Reihe von Faktoren moduliert (Selenstatus, Begleitmedikation, akute oder chronische Erkrankungen, Fastenzustand, hepatische Funktion).⁶

Unter Substitution mit Levothyroxin wird der gesamte Tagesbedarf an T3 über die periphere Konversion bereitgestellt. In einer Subgruppe substituierter Personen wird in Beobachtungsstudien ein im Vergleich zu nicht substituierten Personen niedriger zirkulierender fT3-Spiegel beschrieben; die klinische Bedeutung ist umstritten und wird in den aktuellen Leitlinien (Wiersinga et al. 2012, ETA; Jonklaas et al. 2014, ATA) differenziert diskutiert.⁴,¹⁴ Eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin (L-T3) wird in beiden Leitlinien nicht als Standardtherapie der Hypothyreose empfohlen; sie wird im Einzelfall bei persistierender Symptomatik trotz biochemisch adäquater L-T4-Einstellung diskutiert. Mehrere randomisierte Studien und Meta-Analysen haben keinen konsistenten Vorteil einer Kombinationstherapie gegenüber der L-T4-Monotherapie gezeigt (Grozinsky-Glasberg 2006, Hennessey/Espaillat 2018).¹⁴,¹⁵

Der Polymorphismus Thr92Ala im DIO2-Gen wird seit Panicker et al. (2009) als möglicher Modifikator des Ansprechens auf eine Kombinationstherapie diskutiert; eine konsistente Replikation der Befunde steht aus, eine genotyp-basierte Therapie wird in den Leitlinien nicht empfohlen.¹⁵,¹⁶

Eine vertiefende Beschreibung der Deiodase-Biologie und der Studienlage zur Kombinationstherapie findet sich im Schwester-Artikel "Periphere T4-T3-Konversion: Mechanismus, Diagnostik und Therapiekontext".

9. Hinweise zur praktischen Befundbeurteilung

Die folgenden Punkte ergeben sich aus den genannten Leitlinien und Übersichtsarbeiten:²,⁴,⁷,⁸

• Ein einzelner abweichender fT4- oder fT3-Wert ist keine eigenständige Diagnose. Vor weiterführender Diagnostik ist eine Wiederholungsmessung in zeitlichem Abstand sinnvoll.
• Die Wahl der ergänzenden Parameter (Antikörper TPO-AK, Tg-AK, TRAK; Schilddrüsensonographie) ist abhängig von der Konstellation und der klinischen Verdachtsdiagnose.
• Methodenwechsel zwischen Laboren oder Assays können messbare Verschiebungen erzeugen; in der Verlaufskontrolle ist eine möglichst konstante Methodenwahl sinnvoll.
• Bei Personen unter Substitution ist die zeitliche Positionierung der Blutentnahme zur Tabletteneinnahme dokumentationspflichtig.

Die Festlegung von Diagnose, Substitution, Dosis und Verlaufskontrolle ist ärztliche Aufgabe und stützt sich auf das Gesamtbild von Anamnese, Befund, Symptomatik und Verlauf.

10. Zusammenfassung

Die freien Schilddrüsenhormone fT4 und fT3 sind der biologisch aktive Anteil der zirkulierenden Schilddrüsenhormone. Sie werden routinemässig über Immunoassays bestimmt; deren Ergebnisse sind methodenabhängig und nicht international standardisiert. fT4 ist als ergänzender Stufenparameter zur Differenzierung zwischen subklinischer und manifester primärer Funktionsstörung etabliert. fT3 wird in der Routine indikationsabhängig bestimmt, insbesondere zur Schweregrad- und Differentialdiagnostik einer Hyperthyreose; eine isolierte fT3-Erniedrigung bei sonst unauffälligen Werten verweist in der Regel auf eine systemische Begleitsituation. Verbindliche Grenzwerte für das fT3/fT4-Verhältnis sind nach aktueller Leitlinienlage nicht etabliert. Massgeblich für die Einordnung sind der laborinterne Referenzbereich und die klinische Konstellation.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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