Periphere T4-T3-Konversion: Mechanismus, Diagnostik und Therapiekontext

Die Schilddrüse produziert überwiegend das Prohormon Thyroxin (T4), das in der Peripherie durch die Familie der Iodothyronin-Deiodasen in das biologisch aktivere Trijodthyronin (T3) sowie in das biologisch inaktive reverse T3 (rT3) umgewandelt wird. Diese periphere Aktivierung und Inaktivierung ist Gegenstand intensiver endokrinologischer Forschung; sie beeinflusst, in welchem Mass das Schilddrüsensignal in einzelnen Geweben verfügbar wird.

Bei der Standardtherapie der manifesten Hypothyreose mit Levothyroxin (L-T4) ist diese periphere Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3. Persistente Symptome unter biochemisch eingestellter Substitution sind ein in der Literatur regelmässig beschriebenes klinisches Phänomen, dessen Ursachen heterogen und nicht abschliessend geklärt sind. Eine eigenständige Diagnose "Konversionsstörung" im Sinne der internationalen Krankheitsklassifikation (ICD-10/ICD-11) existiert nicht; im endokrinologischen Schrifttum wird der Begriff für eine Konstellation niedrig-normalen oder niedrigen fT3 bei substituiertem fT4 verwendet und bleibt klinisch kontrovers.

Dieser Artikel beschreibt die Biochemie der Deiodase-Familie, fasst die Studienlage zur peripheren Konversion unter Levothyroxin-Therapie zusammen und ordnet die Leitlinienlage zur Frage einer Kombinationstherapie mit Liothyronin (L-T3) sachlich ein.

1. Deiodase-Familie und periphere Konversion

Die Familie der Iodothyronin-Deiodasen umfasst drei Isoformen (DIO1, DIO2, DIO3). Alle drei sind Selenoenzyme; in ihrem aktiven Zentrum sitzt die 21. proteinogene Aminosäure Selenocystein.¹,²

• DIO1 ist vor allem in Leber, Niere und Schilddrüse exprimiert und katalysiert sowohl die äussere als auch die innere Ringdeiodierung; sie trägt zur peripheren T4-zu-T3-Aktivierung und zur Clearance von rT3 bei.¹,²
• DIO2 wirkt vor allem in Gehirn, Hypophyse, Skelettmuskel und braunem Fettgewebe. Sie katalysiert ausschliesslich die äussere Ringdeiodierung und ist in vielen Geweben der wichtigste Lieferant intrazellulären T3, das nicht aus der Zirkulation aufgenommen, sondern lokal gebildet wird.¹,²
• DIO3 katalysiert die innere Ringdeiodierung und inaktiviert T4 zu rT3 sowie T3 zu T2. Sie ist insbesondere in fetalem Gewebe und bei akuter Krankheit hochreguliert.¹

Schätzungen aus Tracerstudien gehen davon aus, dass ein erheblicher Anteil des zirkulierenden T3 nicht direkt von der Schilddrüse sezerniert, sondern peripher aus T4 gebildet wird; das genaue Verhältnis wird in der Literatur mit "etwa 80 Prozent" angegeben, basiert aber auf Modellannahmen.¹

2. Levothyroxin-Monotherapie und die Frage der peripheren Konversion

Die Standardtherapie der manifesten primären Hypothyreose ist die Substitution mit Levothyroxin. Diese Therapie ist in den Leitlinien der American Thyroid Association (Jonklaas et al. 2014) und der European Thyroid Association (Wiersinga et al. 2012) als Therapie der ersten Wahl etabliert.³,⁴

In den genannten Leitlinien wird die Frage diskutiert, ob die ausschliessliche Substitution des Prohormons T4 zu einem gewebeübergreifenden euthyreoten Zustand führt. Wiersinga (2014) argumentiert in einer Übersichtsarbeit, dass ein normaler TSH unter Levothyroxin primär die hypophysäre Achse abbildet und nicht zwangsläufig den thyreoidalen Status in peripheren Geweben.⁵ In der ETA-Leitlinie wird darauf hingewiesen, dass etwa 5 bis 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddrüsenparameter Beschwerden beschreiben.⁴

Die Erklärungen für diese persistenten Beschwerden sind heterogen und in den Leitlinien selbst nicht abschliessend zugeordnet. Diskutiert werden unter anderem: eine veränderte zentrale Sollwertregulation, Komorbiditäten, andere Ursachen unspezifischer Symptome (Eisen- oder Vitamin-B12-Status, depressive Symptomatik, Schlafmedizin), sowie eine möglicherweise eingeschränkte periphere T4-T3-Konversion.³,⁴,⁵

3. fT3/fT4-Verhältnis in der Forschung

Die Arbeitsgruppe um Hoermann, Midgley, Larisch und Dietrich hat in einer Reihe von Arbeiten an grossen retrospektiven Kohorten von Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin-Substitution gezeigt, dass das Verhältnis von freiem T3 zu freiem T4 unter Substitution typischerweise niedriger liegt als bei euthyreoten Personen ohne Substitution.⁶ In diesen Auswertungen wird das fT3/fT4-Verhältnis als Forschungsparameter zur Beschreibung der peripheren Konversionseffizienz genutzt.

Ein allgemein akzeptierter klinischer Schwellenwert, ab dem eine "Konversionsstörung" diagnostiziert würde, existiert in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht. Die Beurteilung, ob ein niedrig-normaler fT3-Wert unter Levothyroxin therapeutisch relevant ist, bleibt eine individuelle ärztliche Einzelfallentscheidung; Selbstdiagnose anhand eines errechneten Verhältnisses ist nicht angezeigt.

4. Genetische Varianten der Deiodasen

Eine in der Schilddrüsenforschung häufig untersuchte genetische Variante ist der Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Panicker et al. (2009) untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin-Substitution einen möglichen Zusammenhang zwischen diesem Polymorphismus und psychologischem Wohlbefinden unter T4-Monotherapie sowie unter einer T4/T3-Kombinationstherapie. Trägerinnen und Träger des selteneren homozygoten CC-Genotyps (etwa 16 Prozent in der untersuchten Kohorte; in der Allgemeinbevölkerung wird die Häufigkeit in verschiedenen Erhebungen zwischen rund 12 und 15 Prozent angegeben) zeigten in der GHQ-12-Auswertung eine stärkere Verbesserung unter Kombinationstherapie.⁷

Die Befunde sind in der Folge nicht durchgängig repliziert worden, und die ATA-Leitlinie 2014 stuft die Indikation einer Genotypisierung als nicht ausreichend belegt für den klinischen Routineeinsatz ein.³ Eine Genotypisierung in der Hypothyreose-Versorgung ist nicht Bestandteil der gegenwärtigen Leitlinienempfehlungen.

5. Konversion unter akuter und chronischer Krankheit

Im Rahmen schwerer Erkrankungen, Operationen oder Hungerzustände verschiebt sich das Deiodase-Muster: DIO1- und DIO2-Aktivität sind reduziert, DIO3 ist gewebs- und situationsspezifisch hochreguliert. In der Folge sinkt das zirkulierende T3, rT3 steigt. Dieses Muster wird als nicht-thyreoidales Krankheitssyndrom (Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS; auch Euthyroid-Sick-Syndrome) bezeichnet.⁸

Die Interpretation des NTIS ist Gegenstand fortlaufender Diskussion: ob es sich um eine adaptive Antwort des Organismus auf Krankheitsbelastung handelt, die Energieaufwand reduziert, oder ob es zu einer behandlungsbedürftigen Hypothyreose des peripheren Gewebes beiträgt, ist nicht abschliessend geklärt. Klinische Konsequenzen werden in der spezialärztlichen Beurteilung gezogen; eine routinemässige Substitution mit Schilddrüsenhormonen im Krankheitskontext wird nicht empfohlen.⁸

6. Leitliniendiskussion zur T4/T3-Kombinationstherapie

Sowohl die ETA-Leitlinie 2012 als auch die ATA-Leitlinie 2014 erwähnen eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin als diskutierte Option für eine kleine Subgruppe von Patientinnen und Patienten mit persistenten Beschwerden unter Levothyroxin-Monotherapie. Beide Leitlinien empfehlen die Kombinationstherapie jedoch nicht generell und nicht als Erstlinientherapie.³,⁴

Hintergründe für die zurückhaltende Empfehlung sind nach den Leitlinientexten unter anderem: heterogene Studienergebnisse, kurze Halbwertzeit von Liothyronin und das Risiko von Symptomspitzen, fehlende Daten zu langfristigen Effekten der Kombinationstherapie sowie ein erhöhtes Risiko für eine iatrogene Thyreotoxikose-Konstellation bei nicht engmaschig betreuter Anwendung.³,⁴,⁵

Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtige Arzneimittel. Indikationsstellung, Präparatewahl und Dosistitration gehören in die spezialärztliche Beurteilung. Daten zur überlegenen Wirksamkeit der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie an der Allgemeinbevölkerung der Hypothyreote-Behandelten sind nach Leitlinienlage nicht etabliert; einzelne Subgruppen (etwa nach Thr92Ala-Genotyp) sind in der Forschung diskutiert, ohne dass eine generelle Empfehlung daraus abgeleitet wird.

7. Diagnostische Aspekte der Konversion

In der laborchemischen Routinediagnostik der Hypothyreose werden TSH und freies T4 bestimmt; freies T3 wird im Screening nicht regelhaft ermittelt. Die Bestimmung von fT3 kann in der individuellen Abklärung sinnvoll sein, insbesondere bei persistenten Beschwerden unter biochemisch eingestelltem Levothyroxin, und ist Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.³

Die Bestimmung von reverse T3 (rT3) ist in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht als Routine-Parameter etabliert; der diagnostische Wert in der Hypothyreose-Versorgung ist umstritten. Im Kontext schwerer Erkrankungen (NTIS) kann das Verhältnis fT3/rT3 als Forschungsparameter herangezogen werden, ohne dass dies in den Leitlinien als Behandlungssteuerung empfohlen wird.⁸

Tageszeitliche Schwankungen der Schilddrüsenparameter, der zeitliche Abstand zur letzten Levothyroxin-Einnahme sowie unterschiedliche Labormethoden beeinflussen die Messwerte. Eine seriose Verlaufsbeurteilung erfolgt unter standardisierten Bedingungen im selben Labor.

8. Faktoren mit Einfluss auf die periphere Konversion

In der wissenschaftlichen Literatur werden verschiedene Faktoren beschrieben, die das Verhalten der Deiodasen modulieren. Sie sind als mechanistische Befunde aus tierexperimenteller, zellbiologischer und beobachtender klinischer Forschung berichtet; eine therapeutische Konsequenz lässt sich daraus nicht generell ableiten:

• Erkrankungen mit ausgeprägter Entzündung (NTIS, akute und chronische Erkrankungen) gehen mit veränderten Deiodase-Aktivitäten einher (de Vries et al. 2015).⁸
• Lebererkrankungen können die Konversionskapazität beeinflussen, weil die Leber Hauptort der DIO1-vermittelten T4-Aktivierung ist (Sinha, Singh, Yen 2014).⁹
• Eine ausgeprägte Kalorienrestriktion führt zu einer Verminderung des zirkulierenden T3, was als Adaptationsmechanismus interpretiert wird.¹
• Selen ist als integraler Bestandteil aller drei Deiodasen ein notwendiger Baustein der Enzymaktivität.¹,² Eine generelle Empfehlung, über den Bedarf hinaus zu supplementieren, lässt sich aus dieser Einbindung nicht ableiten; siehe dazu den eigenständigen Artikel zur Selenversorgung. Im EU-Register zugelassen ist für Selen lediglich der Health Claim "trägt zu einer normalen Schilddrüsenfunktion bei" (Identifikationsnummer 1750), nicht eine Aussage zur Konversion.

Eine Verzehrempfehlung zur peripheren Konversion lässt sich aus diesen Befunden nicht zureichend ableiten. Die Beurteilung, ob ein einzelner Faktor im individuellen Fall relevant ist, gehört in die ärztliche Einzelbeurteilung.

9. Zusammenfassung

Die periphere T4-T3-Konversion durch die Deiodase-Familie ist ein biochemisch gut beschriebener Mechanismus, der die Verfügbarkeit des biologisch aktiven Schilddrüsenhormons in verschiedenen Geweben bestimmt. Unter Levothyroxin-Monotherapie ist diese Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3.

Persistente Beschwerden bei substituierten Patientinnen und Patienten mit biochemisch eingestellten Schilddrüsenparametern sind ein in der Leitlinienliteratur regelmässig adressiertes klinisches Phänomen. Eine eigenständige Diagnose "Konversionsstörung" im internationalen Klassifikationssystem existiert nicht; das Konzept wird in der endokrinologischen Forschung diskutiert, ohne dass ein klinisch akzeptierter Schwellenwert oder ein standardisiertes Diagnose-Kriterium etabliert wäre.

Die ATA-Leitlinie 2014 und die ETA-Leitlinie 2012 sehen die Levothyroxin-Monotherapie als Standard. Eine Kombinationstherapie mit Liothyronin ist in spezifischen Konstellationen Gegenstand der spezialärztlichen Beurteilung, ohne als generelle Empfehlung etabliert zu sein. Eine Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus ist in den Leitlinien nicht als Routinediagnostik vorgesehen.

Die endgültige Indikationsstellung zu Diagnostik und Therapie der Hypothyreose und ihrer Modifikationen liegt bei der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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2. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeöld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinaseregulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7):898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019.
3. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
4. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.
5. Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):164-174. DOI: 10.1038/nrendo.2013.258.
6. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic Control of the Thyroid-Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:177. DOI: 10.3389/fendo.2015.00177.
7. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-1629. DOI: 10.1210/jc.2008-1301.
8. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133.
9. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(10):538-545. DOI: 10.1016/j.tem.2014.07.001.
10. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.