Reverse T3 (rT3): Biochemie, Vorkommen und Stellenwert in der Diagnostik

Das reverse Trijodthyronin (rT3, chemisch 3,3',5'-Trijodthyronin) ist ein Stoffwechselprodukt des Schilddrüsen-Prohormons Thyroxin (T4). Es entsteht durch innere Ringdeiodierung von T4 und ist biologisch inaktiv. In Patienten- und Selbsthilfe-Foren wird rT3 häufig als zentraler Laborparameter diskutiert, während die internationalen endokrinologischen Fachgesellschaften die routinemässige Bestimmung in der Hypothyreose-Versorgung nicht empfehlen.

Der vorliegende Artikel ordnet rT3 biochemisch ein, beschreibt die Konstellationen, in denen seine Konzentration im Serum verändert ist, und referiert die Studienlage zur prognostischen und diagnostischen Bedeutung. Er folgt der Linie des Artikels zur peripheren T4-T3-Konversion und beschränkt sich auf eine sachliche Darstellung des Forschungsstands.

1. Biochemische Einordnung

Das Prohormon T4 wird in der Peripherie durch die Familie der Iodothyronin-Deiodasen umgewandelt. Diese Familie umfasst die drei Selenoenzyme DIO1, DIO2 und DIO3 mit unterschiedlicher Substratspezifität und Gewebeverteilung (Bianco et al. 2002; Gereben et al. 2008).¹,²

T4 trägt am inneren und am äusseren Ring je zwei Jodatome. Wird das Jodatom am äusseren Ring (5'-Position) entfernt, entsteht das biologisch aktive Trijodthyronin (T3). Wird statt dessen ein Jodatom am inneren Ring (5-Position) entfernt, entsteht rT3. Die äussere Ringdeiodierung wird vorrangig von DIO1 und DIO2 katalysiert, die innere Ringdeiodierung von DIO3 (und in geringerem Mass von DIO1). DIO3 wirkt damit als das wesentliche inaktivierende Enzym des Schilddrüsen-Hormonsystems.¹,²,³

rT3 bindet nicht oder nur in vernachlässigbarem Mass an den nuklearen Schilddrüsenhormon-Rezeptor und entfaltet keine genomische T3-äquivalente Wirkung. Es wird nach Bildung relativ rasch weiter deiodiert (vor allem zu 3,3'-T2). In Tracerstudien wird die rT3-Halbwertzeit im Serum mit einer Spannweite von wenigen Stunden angegeben, die Werte variieren je nach Methodik und Untersuchungskollektiv.¹

2. rT3 im Stoffwechsel des Gesunden

Auch im gesunden Organismus wird ein Teil des im Plasma zirkulierenden T4 zu rT3 inaktiviert. Schätzungen zum Anteil der T4-Inaktivierung über den rT3-Weg beruhen auf Tracerstudien und Modellannahmen; in der Literatur werden Spannweiten von rund einem Drittel des täglichen T4-Umsatzes genannt, ohne dass eine einheitliche, validierte Quote existiert.¹ Die Bildung von rT3 ist insofern kein pathologischer Prozess, sondern Bestandteil der physiologischen Hormonregulation.

Eine besondere Rolle spielt DIO3 in der Plazenta und in fetalen Geweben: Hier wird mütterliches T4 und T3 in grossem Umfang zu rT3 und 3,3'-T2 inaktiviert, was zur Abschirmung der fetalen Schilddrüsenachse beiträgt (Bianco und Kim 2006).⁴

3. rT3 unter akuter und chronischer Krankheit (NTIS)

Bei schwerer Erkrankung, ausgeprägtem Stress, ausgedehnter Operation, Sepsis und in Hungerzuständen verschiebt sich das Aktivitätsmuster der Deiodasen: DIO1- und DIO2-Aktivität sind reduziert, DIO3 ist gewebs- und situationsspezifisch hochreguliert. In der Folge sinkt zirkulierendes T3, während rT3 ansteigt. Dieses Muster wird als nicht-thyreoidales Krankheitssyndrom (Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS; auch Euthyroid-Sick-Syndrome oder Low-T3-Syndrom) bezeichnet.⁵,⁶

Peeters et al. (2005) untersuchten in einer Kohorte von 451 Intensivpatientinnen und -patienten, die länger als fünf Tage intensivmedizinisch versorgt wurden, die Beziehung zwischen Serum-rT3 sowie dem T3/rT3-Quotienten und der Sterblichkeit. Bereits am ersten Behandlungstag waren rT3 und der T3/rT3-Quotient mit dem späteren Verlauf assoziiert, und die Serumwerte korrelierten in Post-mortem-Biopsien mit den Aktivitäten der Deiodasen in Leber- und Skelettmuskelgewebe.⁷

Iervasi et al. (2003) berichteten in einer Kohorte von 573 Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulärer Grunderkrankung, dass ein erniedrigtes freies T3 als unabhängiger Prädiktor der Sterblichkeit im einjährigen Verlauf wirkt.⁸ Spätere Arbeiten haben das Muster „niedriges fT3, erhöhtes rT3" als Marker des Krankheitsschweregrads bei Herzinsuffizienz und in der Intensivmedizin bestätigt; ein kausaler Beitrag der rT3-Erhöhung zum klinischen Verlauf lässt sich daraus nicht ableiten, vielmehr wird das Hormonmuster als Spiegel der Krankheitsschwere interpretiert.⁵,⁶,⁷,⁸

Das NTIS wird in der endokrinologischen Literatur überwiegend als adaptive Antwort des Organismus auf Krankheitsbelastung verstanden. Ob diese Adaptation in einzelnen Konstellationen kompensiert werden sollte, ist Gegenstand fortlaufender Forschung; eine routinemässige Substitution mit Schilddrüsenhormonen im Krankheitskontext wird in den Leitlinien nicht empfohlen.⁵,⁶

4. Weitere Konstellationen mit veränderten rT3-Werten

In der wissenschaftlichen Literatur sind weitere Konstellationen beschrieben, in denen die rT3-Konzentration im Serum ansteigt oder die Verteilung zwischen T3- und rT3-Weg sich zugunsten von rT3 verschiebt:¹,⁵,⁶

• Ausgeprägte Kalorienrestriktion und länger andauernde Hungerzustände: Verschiebung in Richtung rT3 als Bestandteil der metabolischen Adaptation.
• Chronische Erkrankungen mit anhaltender Entzündungsaktivität, fortgeschrittene Leber- und Niereninsuffizienz: veränderte Bildung und/oder Clearance.
• Schwere kardiale Erkrankungen, Sepsis, ausgedehnte chirurgische Eingriffe, schwere Brandverletzungen.
• Einnahme bestimmter Arzneimittel, die in die Deiodase-Aktivität oder den Hormontransport eingreifen (in der spezialärztlichen Beurteilung als Confounder zu berücksichtigen).
• Hohe T4-Substitutionsdosen können das Substratangebot für beide Konversionswege erhöhen; die Auswirkung auf rT3 ist individuell verschieden und in Beobachtungsstudien beschrieben, ohne dass eine einheitliche quantitative Aussage möglich wäre.

Aus dem Vorliegen einer einzelnen rT3-Erhöhung lässt sich daher in der Regel keine eigene Diagnose ableiten; die Interpretation ist nur im Kontext der Anamnese, der übrigen Schilddrüsenparameter und möglicher Begleiterkrankungen aussagekräftig.

5. Messung von rT3: methodische Probleme

Die Bestimmung von rT3 im Serum ist nicht in dem Mass standardisiert, wie es für TSH, freies T4 und freies T3 etabliert ist. Es existieren unterschiedliche Immunoassays und massenspektrometrische Verfahren; die Referenzbereiche sind hersteller- und labor-abhängig. Eine einheitliche, über Labore vergleichbare Referenzintervall-Festlegung liegt nicht vor.⁷

Daraus folgt: Ein „erhöhter" oder „normaler" rT3-Wert ist nur im Verhältnis zum Referenzintervall des messenden Labors aussagekräftig. Konkrete Zahlenwerte aus einer Erstmessung sind ohne den Laborkontext nicht übertragbar; Vergleichsmessungen sollten in demselben Labor durchgeführt werden.

6. Stellenwert in den Leitlinien

Die aktuellen Leitlinien der American Thyroid Association zur Therapie der Hypothyreose (Jonklaas et al. 2014) und der European Thyroid Association (Wiersinga et al. 2012) sehen die routinemässige Bestimmung von rT3 in der Versorgung der Hypothyreose nicht vor. Auch die Bestimmung des T3/rT3-Quotienten ist in den Leitlinien nicht als Steuerungsparameter für eine Therapie etabliert.⁹,¹⁰

In der Beurteilung des NTIS wird rT3 im wissenschaftlichen Schrifttum als Forschungs- und Verlaufsparameter herangezogen, ohne dass daraus eine eigenständige Behandlungsindikation abgeleitet wird. Die Interpretation des Befunds gehört in die spezialärztliche Einzelbeurteilung; eine Selbstinterpretation eines isolierten rT3-Werts oder eines errechneten Quotienten ist nicht angezeigt.

7. Zusammenfassung

Reverse T3 ist ein biologisch inaktives Produkt der inneren Ringdeiodierung von T4 und entsteht überwiegend durch DIO3-Aktivität. Es ist Bestandteil des normalen Schilddrüsenhormonstoffwechsels und spielt im Mutter-Kind-Verhältnis sowie in der Anpassung an akute und chronische Erkrankungen (NTIS) eine Rolle.

Erhöhte rT3-Werte bei gleichzeitig niedrigem fT3 sind ein in der Forschung gut beschriebenes Korrelat des Krankheitsschweregrads, insbesondere bei Intensivpatientinnen und -patienten sowie bei fortgeschrittener kardialer Erkrankung. Eine eigene therapeutische Konsequenz aus der Senkung von rT3 ist nicht etabliert.

In der Hypothyreose-Versorgung empfehlen die ATA-Leitlinie 2014 und die ETA-Leitlinie 2012 die routinemässige Messung von rT3 nicht. Die Bestimmung kann in spezifischen Konstellationen (z. B. zur Verlaufsbeurteilung bei NTIS) erfolgen und gehört in die ärztliche Einzelbeurteilung. Eine validierte und über Labore vergleichbare Standardisierung fehlt.

Die endgültige Indikationsstellung zu Diagnostik und Beurteilung liegt bei der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89. DOI: 10.1210/edrv.23.1.0455.
2. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeöld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinaseregulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7):898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019.
3. Bianco AC, Dumitrescu A, Gereben B, Ribeiro MO, Fonseca TL, Fernandes GW, Bocco BMLC. Paradigms of Dynamic Control of Thyroid Hormone Signaling. Endocr Rev. 2019;40(4):1000-1047. DOI: 10.1210/er.2018-00275.
4. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10):2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.
5. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133.
6. Warner MH, Beckett GJ. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. J Endocrinol. 2010;205(1):1-13. DOI: 10.1677/JOE-09-0412.
7. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, van Toor H, Visser TJ, Van den Berghe G. Serum 3,3',5'-triiodothyronine (rT3) and 3,5,3'-triiodothyronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase activities. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(8):4559-4565. DOI: 10.1210/jc.2005-0535.
8. Iervasi G, Pingitore A, Landi P, Raciti M, Ripoli A, Scarlattini M, L'Abbate A, Donato L. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with cardiac disease. Circulation. 2003;107(5):708-713. DOI: 10.1161/01.CIR.0000048124.64204.3F.
9. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
10. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.