Schilddrüsenfunktion und Lipidstoffwechsel: Zusammenhang und Studienlage

Schilddrüsenhormone wirken direkt auf den hepatischen Lipid- und Cholesterinstoffwechsel. Eine Hypothyreose ist seit langem als eine der häufigsten endokrinologischen Ursachen einer sekundären Hypercholesterinämie beschrieben.¹,² Der Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktion und Serum-Cholesterin ist seit einer klassischen Arbeit aus dem Jahr 1930 beschrieben.¹

Dieser Artikel fasst den aktuellen Kenntnisstand zur Wechselbeziehung zwischen Schilddrüsenfunktion und Lipidstoffwechsel sachlich zusammen. Er beschreibt die zugrundeliegenden Mechanismen, referiert die wichtigsten klinischen Beobachtungen einschliesslich der heterogenen Datenlage zur subklinischen Hypothyreose und ordnet die in internationalen Lipid-Leitlinien empfohlene Abklärung einer sekundären Ursache ein. Eine individuelle Beurteilung der Schilddrüsen- und Lipidparameter sowie die Indikationsstellung einer Therapie sind nicht Gegenstand dieses Artikels und gehören in die ärztliche Versorgung.

Was bedeuten Hypothyreose und Hypercholesterinämie?

Eine Hypothyreose liegt vor, wenn die Schilddrüse nicht ausreichend Hormone (Thyroxin, T4; Triiodthyronin, T3) für den peripheren Bedarf produziert. Laborchemisch werden eine manifeste (TSH erhöht, freies T4 erniedrigt) und eine subklinische Form (TSH erhöht, freies T4 noch im Referenzbereich) unterschieden. Eine vertiefende Darstellung findet sich im Schwester-Artikel zur Hypothyreose.

Eine Hypercholesterinämie ist eine über die Referenzwerte hinaus erhöhte Konzentration des Gesamt- oder LDL-Cholesterins; die Bewertung erfolgt im individuellen kardiovaskulären Gesamtrisiko. Die Leitlinie des britischen National Institute for Health and Care Excellence zur kardiovaskulären Risikobeurteilung führt die Hypothyreose unter den häufigen sekundären Ursachen einer Dyslipidämie auf, die vor einer weiterführenden spezialärztlichen Beurteilung auszuschliessen sind.³

Wie wirken Schilddrüsenhormone auf den Cholesterinstoffwechsel?

Triiodthyronin wirkt über den Schilddrüsenhormonrezeptor, vor allem die in der Leber dominante Beta-Isoform (TR-beta), auf eine Vielzahl hepatischer Gene des Lipid- und Cholesterinstoffwechsels.²,⁴ Zu den in mechanistischen Übersichtsarbeiten beschriebenen Wirkebenen zählen unter anderem:¹,⁴

• Expression der LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten und damit Steuerung der LDL-Cholesterin-Aufnahme aus dem Plasma.
• Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase (CYP7A1) als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Gallensäure-Synthese und damit Cholesterin-Ausscheidung über die Galle.
• 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) als Schlüsselenzym der endogenen Cholesterin-Synthese.
• Lipoprotein-Lipase (LPL) und hepatische Lipase, zentrale Enzyme des intravasalen Triglycerid-Umbaus.
• Cholesterylester-Transfer-Protein (CETP) und Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT), Modulatoren des HDL-vermittelten Cholesterin-Rücktransports.

Auf der zellulären Ebene wirken Schilddrüsenhormone darüber hinaus auf den Transkriptionsfaktor SREBP-2, der die Cholesterin-Synthese und die LDL-Rezeptor-Expression koordiniert, sowie auf die Beta-Oxidation der Fettsäuren in den Mitochondrien.²,⁴ Vereinfacht gesagt betreffen diese Wirkebenen denselben Kreislauf an mehreren Stellen: die Neubildung des Cholesterins in der Leber, seine Aufnahme aus dem Blut sowie seine Ausscheidung über die Galle.

Bei einer manifesten Hypothyreose ist die hepatische LDL-Rezeptor-Expression vermindert; die Halbwertszeit der LDL-Partikel im Plasma verlängert sich. Die Plasmakonzentration des LDL-Cholesterins steigt.¹,²,⁴ Parallel kann der Triglycerid-Stoffwechsel über die verminderte LPL-Aktivität beeinträchtigt sein.

Wie verändern sich die Blutfette bei manifester Hypothyreose?

Bei einer manifesten Hypothyreose sind in zahlreichen Querschnitts- und Kohortenstudien folgende Lipidveränderungen beschrieben:¹,²,⁵

• Anstieg des Gesamt-Cholesterins.
• Anstieg des LDL-Cholesterins als deutlichste Veränderung; die Ausprägung korreliert mit dem Schweregrad der hypothyreoten Konstellation.
• Variable Veränderungen der Triglyceride; bei stärker ausgeprägter Hypothyreose werden auch erhöhte Werte beobachtet.
• HDL-Cholesterin in den klinischen Untersuchungen meist unverändert oder nur geringfügig verändert; mechanistisch wird eine Zunahme über die verminderte Aktivität von CETP und hepatischer Lipase beschrieben.⁴
• Erhöhte Werte für Lipoprotein(a), die unter einer Substitution mit Levothyroxin rückläufig sind.²

In der bevölkerungsbasierten Colorado Thyroid Disease Prevalence Study (Canaris et al. 2000, n = 25 862) zeigten sowohl Personen mit subklinischer als auch mit manifester Hypothyreose im Mittel höhere Gesamt- und LDL-Cholesterin-Werte als die euthyreoten Vergleichsgruppen.⁵ Die Aussagekraft einer Querschnittsstudie zu kausalen Beziehungen ist begrenzt.

Über den Lipidstoffwechsel hinaus ist die Hypothyreose mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung assoziiert. Eine Metaanalyse aus zwölf Querschnittsstudien berichtet ein Odds Ratio von 1,42 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,15 bis 1,77) für eine bestehende Fettleber; in drei Längsschnittstudien war die subklinische Hypothyreose nicht unabhängig mit dem Neuauftreten assoziiert (Hazard Ratio 1,29; 0,89 bis 1,86). Die Autoren weisen darauf hin, dass das Beobachtungsdesign der eingeschlossenen Studien keinen Kausalitätsnachweis erlaubt.⁹ Der Zusammenhang zwischen Fettleber und Schilddrüsenunterfunktion ist im Schwester-Artikel ausführlicher dargestellt.

Wie wirkt sich eine subklinische Hypothyreose auf die Blutfette aus?

Die Datenlage zur subklinischen Hypothyreose ist heterogen. Die Übersichtsarbeit von Pearce (J Clin Endocrinol Metab, 2012) berichtet uneinheitliche Befunde: Ein Teil der Studien zeigt erhöhte Werte für das Gesamt- und LDL-Cholesterin, ein anderer Teil keinen Effekt. Rauchen und Insulinresistenz werden als mögliche Einflussfaktoren diskutiert.² Die aktualisierte Übersichtsarbeit von Duntas und Brenta (Front Endocrinol, 2018) zieht ein vergleichbares Fazit: konsistente Effekte bei manifester Hypothyreose, heterogene und meist moderate Effekte bei subklinischer Form.¹

Die quantitative Übersichtsarbeit von Danese et al. (J Clin Endocrinol Metab, 2000) fasste prospektive Studien zur Levothyroxin-Substitution bei milder Schilddrüsenunterfunktion zusammen. Ausgewertet wurden 247 Patienten aus 13 Studien. Die gepoolte Reduktion betrug minus 0,20 mmol/L (minus 7,9 mg/dL) für das Gesamt-Cholesterin und minus 0,26 mmol/L (minus 10 mg/dL) für das LDL-Cholesterin; HDL-Cholesterin und Triglyceride blieben unverändert.⁶ Eine spätere Metaanalyse ausschliesslich randomisierter Studien (12 Studien, 940 Teilnehmende) fand unter Levothyroxin gegenüber Kontrolle eine Senkung des Gesamt-Cholesterins um 0,29 mmol/L und des LDL-Cholesterins um 0,22 mmol/L, ohne Effekt auf HDL-Cholesterin und Triglyceride; in Behandlungen über sechs Monate fielen die Senkungen schwächer aus als in kürzeren Studien.⁸ Die TRUST-Studie (Stott et al. N Engl J Med, 2017, n = 737, Personen ab 65 Jahren) zeigte unter einer Substitution mit Levothyroxin gegenüber Placebo bei subklinischer Hypothyreose keinen Vorteil auf die beiden primären Endpunkte (Hypothyreose-Symptomscore und Müdigkeitsscore) und keinen Vorteil auf die Sekundärendpunkte.⁷

Die klinische Konsequenz dieser Datenlage ist Gegenstand spezialärztlicher Beurteilung. Die Lipid-Leitlinien sehen den Ausschluss sekundärer Ursachen, darunter die Hypothyreose, vor der Einleitung einer spezifischen lipidsenkenden Therapie vor; eine generelle Empfehlung zur Levothyroxin-Substitution bei subklinischer Hypothyreose allein wegen Lipidveränderungen ergibt sich daraus nicht.³

Sinkt das Cholesterin unter einer Levothyroxin-Substitution wieder?

Bei manifester Hypothyreose ist die orale Substitution mit Levothyroxin die etablierte endokrinologische Standardbehandlung; ihre Indikationsstellung, Dosis und Verlaufskontrolle gehören in die ärztliche Versorgung (vgl. den Schwester-Artikel zu Ursachen, Symptomen und Therapie der Schilddrüsenunterfunktion). Unter einer adäquat eingestellten Substitution normalisieren sich die Plasmakonzentrationen des Gesamt- und LDL-Cholesterins in der Regel deutlich; die quantitative Ausprägung der Senkung hängt vom Ausgangs-TSH, vom Ausgangs-Lipidstatus und von Begleitfaktoren ab und ist interindividuell sehr unterschiedlich.¹,²

Bleibt das LDL-Cholesterin nach Erreichen einer normalen Schilddrüsenfunktion deutlich erhöht, kommen davon unabhängige Ursachen einer Hypercholesterinämie in Betracht, unter anderem eine familiäre Hypercholesterinämie. Deren Beurteilung gehört in die ärztliche Versorgung.³

Bei subklinischer Hypothyreose ist die Lipidwirkung einer Levothyroxin-Substitution in randomisierten Studien reproduzierbar, aber klein; ein klinischer Nutzen ist damit nicht belegt.²,⁶,⁷,⁸ Allgemeine Empfehlungen zu einer Behandlung allein wegen erhöhter Lipidwerte ergeben sich nach den verfügbaren Daten nicht.

Was ist bei Statinen und Schilddrüsenunterfunktion zu beachten?

Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) sind verschreibungspflichtige Arzneimittel zur Senkung des LDL-Cholesterins und Bestandteil der kardiovaskulären Sekundärprävention. Indikationsstellung, Dosierung und Verlaufskontrolle sind ärztliche Aufgabe; konkrete Therapie-Empfehlungen sind nicht Gegenstand dieses Artikels.

Die NICE-Leitlinie empfiehlt, vor Beginn einer Statin-Therapie Begleiterkrankungen und sekundäre Ursachen einer Dyslipidämie zu behandeln; die Hypothyreose ist dort als eine dieser Ursachen ausdrücklich genannt. Eine Bestimmung des TSH-Wertes vor Therapiebeginn sieht sie bei Personen mit Symptomen einer Über- oder Unterfunktion der Schilddrüse vor.³

Mechanistisch ist beschrieben, dass Schilddrüsenhormone und Statine unabhängig voneinander auf die HMG-CoA-Reduktase und die LDL-Rezeptor-Expression wirken.¹,⁴ Eine unentdeckte oder unbehandelte Hypothyreose ist in der Literatur als möglicher Mit-Faktor für muskuläre Beschwerden und erhöhte Kreatinkinase-Werte unter Statin-Therapie diskutiert worden;¹ die Daten beruhen überwiegend auf Fallserien und retrospektiven Kohorten, ein quantitativer Risiko-Faktor ist daraus nicht ableitbar. Eine ärztliche Beurteilung beider Achsen, des Schilddrüsen- und des Lipidstoffwechsels, ist im Routinevorgehen der Lipid-Sprechstunde sinnvoll und in den einschlägigen Leitlinien vorgesehen.³

Welche Lebensstilfaktoren beeinflussen die Blutfette?

Unabhängig vom Schilddrüsenstatus gelten die allgemeinen Empfehlungen zur kardiovaskulären Prävention. Die ESC/EAS-Leitlinien 2019 nennen eine an die mediterrane Ernährungstradition angelehnte Kost, regelmässige körperliche Aktivität, Gewichtsoptimierung, Verzicht auf Tabakrauchen und Begrenzung des Alkoholkonsums als Bausteine der Lipid-Modifikation.¹⁰ Diese Massnahmen sind unabhängig von einer bestehenden Schilddrüsenerkrankung relevant und ersetzen keine ärztliche Beurteilung im Einzelfall. Eine spezifische Verzehrempfehlung für einzelne Nährstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel zur Cholesterin-Senkung lässt sich aus der hier referierten Studienlage zum Zusammenhang zwischen Schilddrüse und Lipidstoffwechsel nicht ableiten.

Zusammenfassung

Schilddrüsenhormone wirken über mehrere Mechanismen auf den hepatischen Cholesterin- und Triglycerid-Stoffwechsel; bei manifester Hypothyreose ist eine Erhöhung von Gesamt- und LDL-Cholesterin konsistent beschrieben. Unter einer ärztlich eingestellten Levothyroxin-Substitution ist eine deutliche Normalisierung der Lipidwerte die Regel, das quantitative Ausmass hängt von Ausgangsstatus und Begleitfaktoren ab. Für die subklinische Hypothyreose ist die Datenlage zu Lipidveränderungen heterogen; die Lipidwirkung einer Substitution ist klein und ein klinischer Nutzen daraus nicht belegt. Allgemeine Empfehlungen zu einer Substitution allein wegen Lipidveränderungen lassen sich nicht ableiten. Die einschlägigen Lipid-Leitlinien sehen den Ausschluss sekundärer Ursachen, darunter die Hypothyreose, vor der Einleitung einer spezifischen lipidsenkenden Therapie vor. Die individuelle Beurteilung beider Achsen ist Gegenstand der ärztlichen Versorgung.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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2. Pearce EN. Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):326-333. DOI: 10.1210/jc.2011-2532.
3. National Institute for Health and Care Excellence. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. NICE guideline NG238. London: NICE; 14. Dezember 2023. Empfehlungen 1.4.3, 1.5.5 und 1.6.6.
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5. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000;160(4): 526-534. DOI: 10.1001/archinte.160.4.526.
6. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):2993-3001. DOI: 10.1210/jcem.85.9.6841.
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10. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455.