Hashimoto-Thyreoiditis: Komorbiditäten und assoziierte Erkrankungen

Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine chronische, organspezifische Autoimmunerkrankung der Schilddrüse. In epidemiologischen Erhebungen treten daneben weitere organspezifische Autoimmunerkrankungen überproportional häufig auf, ebenso bestimmte Erkrankungen außerhalb des klassischen Autoimmun-Spektrums.¹,²,³ Die Häufung wird auf gemeinsame genetische Suszeptibilitäts-Loci (HLA-Klasse-II, immunregulatorische Gene wie CTLA4, PTPN22, CD40), auf gemeinsame Umwelt- und Trigger-Faktoren und auf eine Toleranz-Störung mit breiterer Reaktivität zurückgeführt.²,³

Dieser Artikel beschreibt die wichtigsten in der Literatur dokumentierten Komorbiditäten der Hashimoto-Thyreoiditis. Er fasst Prävalenz-Schätzungen aus referenzierten Primär- und Übersichtsarbeiten sachlich zusammen, ohne Verzehrempfehlungen, ohne Dosisangaben und ohne diagnostische oder therapeutische Anweisungen an die Leserschaft. Indikation, Auswahl und Bewertung einzelner Untersuchungen bleiben ärztliche Aufgabe.

1. Polyglanduläre Autoimmun-Syndrome

Eine Hashimoto-Thyreoiditis kann isoliert auftreten oder als Komponente eines polyglandulären Autoimmun-Syndroms (PAS) gemeinsam mit weiteren endokrinen Autoimmunerkrankungen vorliegen. Kahaly und Frommer (2018) beschreiben die geltende Einteilung:⁴

• PAS Typ I (juvenile Form, autoimmunes polyendokrines Syndrom Typ 1, APS-1, Mutation im AIRE-Gen). Klassische Trias aus chronischer mukokutaner Candidiasis, primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (Morbus Addison) und Hypoparathyreoidismus; eine Hashimoto- Thyreoiditis kann hinzutreten.
• PAS Typ II (Schmidt-Syndrom, adulte Form). Häufigste Form; Kombination einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung mit Typ-1- Diabetes mellitus, Morbus Addison oder beidem.
• PAS Typ III. Autoimmune Schilddrüsenerkrankung mit einer weiteren organspezifischen Autoimmunerkrankung (zum Beispiel autoimmune Gastritis, Zöliakie, Vitiligo) ohne Nebennierenrinden-Beteiligung.
• PAS Typ IV. Kombinationen organspezifischer Autoimmunerkrankungen, die sich nicht in die Typen I bis III einordnen lassen.

Die Einordnung in das jeweilige Syndrom-Cluster ist klinisch relevant, weil sie die Auswahl der weiteren Differentialdiagnostik mitbestimmt.

2. Autoimmune atrophische Gastritis (Typ-A-Gastritis)

Die autoimmune atrophische Gastritis ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung des Magenfundus und -korpus. Autoantikörper richten sich gegen die H⁺/K⁺-ATPase der Parietalzellen und teilweise gegen den Intrinsic Factor; Folgen sind eine reduzierte Magensäure- Produktion und eine Störung der Vitamin-B12-Aufnahme im terminalen Ileum.⁵,⁶

Cellini und Kollegen (2017) beschreiben für die Kombination „Hashimoto-Thyreoiditis und autoimmune Gastritis" den Begriff „thyreogastrisches Syndrom" und referieren eine in mehreren Kohorten beobachtete erhöhte Prävalenz beider Erkrankungen im Verbund.⁵ De Block und Kollegen (2008) beschrieben in einer Übersicht für Patientinnen und Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung oder mit Typ-1-Diabetes eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung mehrfach erhöhte Prävalenz einer autoimmunen Gastritis.⁶ Eine manifeste Form mit makrozytärer Anämie wird als perniziöse Anämie bezeichnet.

Die Komorbidität ist auch deshalb klinisch bedeutsam, weil ein Vitamin-B12-Mangel sich teilweise mit hypothyreoten Symptomen überlagert (Müdigkeit, Konzentrations- und Stimmungs­veränderungen); neurologische Manifestationen (funikuläre Myelose, Parästhesien) und der hämatologische Befund (makrozytäre Anämie) sind eigene Befundkonstellationen. Eine vertiefende Darstellung der Vitamin-B12- Komponente liegt im Schwester-Artikel der Wissensdatenbank.

3. Zöliakie

Zöliakie ist eine immunvermittelte Enteropathie, die bei genetisch empfänglichen Personen (HLA-DQ2 und HLA-DQ8) durch die Aufnahme glutenhaltiger Getreideproteine ausgelöst wird. Sie und die autoimmune Schilddrüsenerkrankung teilen einen Teil der genetischen Suszeptibilitäts-Loci.⁷

Roy und Kollegen (2016) berechneten in einer Meta-Analyse von 36 Studien für Patientinnen und Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung eine biopsie-bestätigte Zöliakie-Prävalenz von 1,6 Prozent (95 %-Konfidenzintervall 1,3 bis 1,9), in pädiatrischen Kohorten mit höheren Werten.⁷ Die Häufigkeit liegt damit über der für die Allgemeinbevölkerung in Europa berichteten Prävalenz.

Die klinische Präsentation ist heterogen; in der Literatur sind asymptomatische Verläufe, eine isolierte Eisenmangelanämie und gastrointestinale Beschwerden beschrieben. Eine Resorptionsstörung für Levothyroxin bei unbehandelter Zöliakie ist in Beobachtungs- und Fallstudien beschrieben.⁵ Die zöliakie-spezifische Diagnostik setzt eine glutenhaltige Ernährung voraus; Indikation und Wahl der Diagnostikschritte (Antikörperbestimmung, Histologie, genetische Typisierung) sind ärztliche Aufgabe.

4. Typ-1-Diabetes mellitus

Typ-1-Diabetes mellitus und Hashimoto-Thyreoiditis sind in den HLA- Klasse-II-Suszeptibilitäts-Loci (insbesondere HLA-DR3, HLA-DR4) und weiteren immunregulatorischen Genen überlappend disponiert.⁸,⁹

Kordonouri und Kollegen (2002) beschrieben in einer pädiatrischen Kohorte mit Typ-1-Diabetes (n = 7 097) bei 21,6 Prozent positive Schilddrüsen-Autoantikörper.⁹ Barker (2006) referierte in einer Übersicht zu autoimmun-assoziierten Erkrankungen bei Typ-1-Diabetes ebenfalls eine signifikant erhöhte Prävalenz autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen.⁸ Auch der umgekehrte Befund — eine erhöhte Prävalenz pankreas-assoziierter Autoantikörper bei autoimmuner Schilddrüsenerkrankung — ist beschrieben.

Klinisch sind Veränderungen der Schilddrüsenstoffwechsellage in beide Richtungen für die Stoffwechselführung relevant: Eine Hypothyreose kann den Insulinbedarf reduzieren, eine Hyperthyreose ihn erhöhen. Indikation, Frequenz und Form eines Schilddrüsen- Screenings bei Typ-1-Diabetes folgen den entsprechenden diabetologischen Leitlinien.

5. Morbus Addison (primäre Nebennierenrinden-Insuffizienz)

Der Morbus Addison ist Bestandteil der polyglandulären Autoimmun- Syndrome Typ I und Typ II.⁴ In der Allgemeinbevölkerung ist die Erkrankung sehr selten; bei Patientinnen und Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung ist sie überrepräsentiert, bleibt absolut betrachtet aber selten.

Klinisch relevant ist die Wechselwirkung der hormonellen Achsen: Eine Levothyroxin-Substitution einer Hypothyreose kann bei gleichzeitig unerkannter Nebennierenrinden-Insuffizienz die Beschwerdesymptomatik verstärken; die Reihenfolge der Substitutionen ist deshalb in den endokrinologischen Leitlinien geregelt.⁴ Die Diagnose stützt sich auf Klinik, Cortisol-Profil, ACTH-Stimulationstest und den Nachweis von Antikörpern gegen die 21-Hydroxylase. Indikation und Bewertung gehören in die endokrinologische Abklärung.

6. Vitiligo

Vitiligo ist eine erworbene, immunvermittelte Depigmentierung der Haut mit Verlust funktionsfähiger Melanozyten. Vrijman und Kollegen (2012) berichteten in einer systematischen Übersicht über Studien bei Vitiligo-Patientinnen und -Patienten eine deutlich erhöhte Prävalenz autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung; Häufigkeitsangaben unterschieden sich zwischen den eingeschlossenen Studien deutlich, eine einheitliche Verhältniszahl ließ sich nicht ableiten.¹⁰

Die Bestimmung von Schilddrüsen-Autoantikörpern und der Schilddrüsen- Funktionsparameter wird in der dermatologischen Literatur bei Patientinnen und Patienten mit Vitiligo als sinnvoll angesehen; Indikation und Auswahl bleiben ärztliche Aufgabe.

7. Weitere assoziierte Autoimmunerkrankungen

Fallahi und Kollegen (2016) untersuchten in einer großen italienischen Kohorte (3 069 Patientinnen und Patienten mit autoimmuner Thyreoiditis) die Prävalenz weiterer Autoimmun­ erkrankungen und beschrieben statistisch signifikant erhöhte Häufigkeiten unter anderem für chronisch entzündliche rheumatologische Erkrankungen, autoimmune Lebererkrankungen, Sjögren-Syndrom, multiple Sklerose und einzelne Hautkrankheiten.¹ Antonelli und Kollegen (2015) beschreiben einen vergleichbaren Komorbiditäts-Bereich in einer eigenen Übersicht zu autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen.³

Eine vollständige Aufzählung würde den Rahmen sprengen; klinisch relevant ist die Möglichkeit, neu auftretende oder unklar fortschreitende Symptome (zum Beispiel Sicca-Symptomatik, Cholestase, Gelenkbeschwerden, neurologische Defizite) als Hinweise auf eine zusätzliche organspezifische Autoimmunerkrankung in die Differential­diagnose einzubeziehen.

8. Depression, Angststörungen und Hashimoto-Enzephalopathie

Siegmann und Kollegen (2018) untersuchten in einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse den Zusammenhang zwischen autoimmuner Thyreoiditis und affektiven Störungen. Die gepoolten Effektschätzer in der Meta-Analyse zeigten gegenüber Kontroll­ gruppen eine deutlich erhöhte Odds Ratio für depressive Symptomatik (Größenordnung etwa OR 3,3) und für Symptomatik einer Angsterkrankung (etwa OR 2,3); die eingeschlossenen Studien waren in Design, Diagnose-Kriterien und Kontroll­gruppen heterogen, eine kausale Aussage ist daraus nicht ableitbar.¹¹ Der beobachtete Zusammenhang ist mit der Hashimoto-Diagnose, nicht ausschließlich mit der Schilddrüsen-Funktionslage assoziiert; ein Teil der Patientinnen und Patienten berichtet anhaltende Symptomatik trotz laborchemisch eingestellter Hypothyreose.

Diagnose und Therapie depressiver Störungen und von Angststörungen sind eigene fachärztliche Aufgaben. Die Vermutung, eine isolierte Optimierung der Schilddrüsen­einstellung beseitige eine bestehende psychiatrische Erkrankung, ist in dieser Pauschalform nicht durch die Studienlage gedeckt.

Die Hashimoto-Enzephalopathie (auch: steroid-responsive Enzephalopathie bei autoimmuner Thyreoiditis, SREAT) ist eine seltene, nicht durch die Schilddrüsen­funktion direkt erklärbare neurologisch-psychiatrische Sonderform mit Befunden wie kognitiven Defiziten, Verhaltensänderungen, Krampfanfällen oder Bewegungs­störungen. Sie tritt bei meist deutlich erhöhten Schilddrüsen-Autoantikörper-Titern auf. In der Literatur ist ein Ansprechen auf Glukokortikoide beschrieben; die Diagnose ist eine Ausschlussdiagnose.²

9. Mikronährstoff-Status

Bei Patientinnen und Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis sind in Kohortenstudien Defizite einzelner Mikronährstoffe — insbesondere Vitamin D, Eisen, Vitamin B12 und Jod — gehäuft beschrieben. Mechanistisch zusammenhängen können sie mit den oben genannten Komorbiditäten (autoimmune Gastritis, Zöliakie) oder mit allgemeinen Verfügbarkeits- und Ernährungs-Mustern. Die einzelnen Stoffe und ihre Studienlage im Hashimoto-Kontext sind in den Schwester-Artikeln der Wissensdatenbank dargestellt; auf eine Wiederholung in Tabellen- oder Empfehlungs-Form wird hier verzichtet.

Eisen ist Bestandteil der Thyreoperoxidase, des Schlüssel-Enzyms der Schilddrüsen-Hormon-Iodierung; eine sachliche Darstellung des Zusammenhangs zwischen Eisenstatus und Schilddrüsenphysiologie findet sich in den entsprechenden Übersichten der Schilddrüsen­ endokrinologie und in den Schwester-Artikeln zur Mikronährstoff­ versorgung.

10. Tumorrisiko: Knoten, Schilddrüsenkarzinom, primäres Lymphom

Knotige Veränderungen sind in Hashimoto-Kohorten häufig; die ganz überwiegende Mehrzahl ist benigne. Holm und Kollegen (1985) berichteten in einer schwedischen Längsschnitt-Kohorte ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes relatives Risiko für ein primäres Schilddrüsen-Lymphom bei chronischer lymphozytärer Thyreoiditis; in absoluten Zahlen ist diese Tumorentität sehr selten.² Beurteilung, Frequenz und Form der bildgebenden Kontrolle und gegebenenfalls einer feingeweblichen Abklärung folgen den schilddrüsen-onkologischen Leitlinien und sind ärztliche Aufgabe.

11. Schwangerschaft und Fertilität

Die Hashimoto-Thyreoiditis und insbesondere eine subklinische oder manifeste Hypothyreose sind in Beobachtungs- und Kontrollstudien mit erhöhten Raten von Zyklus­störungen, eingeschränkter Fertilität, Frühgeburten und einzelnen geburtshilflichen Komplikationen assoziiert. Die Leitlinien der American Thyroid Association zur Schilddrüsenerkrankung in Schwangerschaft und Wochenbett (Alexander und Kollegen 2017) beschreiben Diagnostik, Zielwerte und Therapieprinzipien für diese Konstellation; die Empfehlungen betreffen die klinische Versorgung und sind ärztliche Aufgabe.¹²

12. Zusammenfassung

Die Hashimoto-Thyreoiditis tritt überproportional häufig gemeinsam mit weiteren organspezifischen Autoimmunerkrankungen auf. Klinisch relevant sind insbesondere die autoimmune atrophische Gastritis mit ihrer Folge eines Vitamin-B12-Mangels, die Zöliakie, der Typ-1- Diabetes mellitus, der Morbus Addison als Komponente der polyglandulären Autoimmun-Syndrome sowie die Vitiligo. Eine erhöhte Häufigkeit affektiver Störungen und eine selten auftretende Hashimoto-Enzephalopathie sind beschrieben. Defizite einzelner Mikronährstoffe sind in Kohorten häufig dokumentiert; ihre Beurteilung erfolgt in den entsprechenden Schwester-Artikeln. Die Indikation für Diagnostik und Therapie der einzelnen Komorbiditäten ist Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Fallahi P, Ferrari SM, Ruffilli I, et al. The association of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: Review of the literature and report of a large series of patients. Autoimmun Rev. 2016;15(12):1125-1128. DOI: 10.1016/j.autrev.2016.09.009.
2. Weetman AP. An update on the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis. J Endocrinol Invest. 2021;44(5):883-890. DOI: 10.1007/s40618-020-01477-1.
3. Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, et al. Autoimmune thyroid disorders. Autoimmun Rev. 2015;14(2):174-180. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.10.016.
4. Kahaly GJ, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol Invest. 2018;41(1):91-98. DOI: 10.1007/s40618-017-0740-9.
5. Cellini M, Santaguida MG, Virili C, et al. Hashimoto's Thyroiditis and Autoimmune Gastritis. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:92. DOI: 10.3389/fendo.2017.00092.
6. De Block CEM, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: a clinically oriented review. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(2):363-371. DOI: 10.1210/jc.2007-2134.
7. Roy A, Laszkowska M, Sundström J, et al. Prevalence of Celiac Disease in Patients with Autoimmune Thyroid Disease: A Meta-Analysis. Thyroid. 2016;26(7):880-890. DOI: 10.1089/thy.2016.0108.
8. Barker JM. Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1210-1217. DOI: 10.1210/jc.2005-1679.
9. Kordonouri O, Klinghammer A, Lang EB, et al. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes: a multicenter survey. Diabetes Care. 2002;25(8):1346-1350. DOI: 10.2337/diacare.25.8.1346.
10. Vrijman C, Kroon MW, Limpens J, et al. The prevalence of thyroid disease in patients with vitiligo: a systematic review. Br J Dermatol. 2012;167(6):1224-1235. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2012.11198.x.
11. Siegmann EM, Müller HHO, Luecke C, et al. Association of Depression and Anxiety Disorders With Autoimmune Thyroiditis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2018;75(6):577-584. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2018.0190.
12. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389. DOI: 10.1089/thy.2016.0457.