Vitamin B12 und Hashimoto-Thyreoiditis: Komorbidität, Diagnostik und Studienlage

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Vitamin B12 und Hashimoto-Thyreoiditis: Komorbidität, Diagnostik und Studienlage

Vitamin B12 (Cobalamin) ist ein wasserlösliches Vitamin, das im Cobalt-haltigen Corrinring zwei essenzielle koenzymatische Funktionen trägt: in der mitochondrialen Methylmalonyl-CoA-Mutase und in der zytosolischen Methionin-Synthase. Die Aufnahme aus der Nahrung erfordert ein intaktes Magen-Milieu: Magensäure und Pepsin lösen Cobalamin aus Nahrungsproteinen, im sauren Milieu bindet es zunächst an Haptocorrin. Im Duodenum spalten pankreatische Proteasen das Haptocorrin ab, das von den Parietalzellen sezernierte Glykoprotein Intrinsic Factor übernimmt das Cobalamin, der Komplex wird im terminalen Ileum rezeptorvermittelt resorbiert.¹,²

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist in der wissenschaftlichen Literatur eine Komorbidität mit der autoimmunen atrophischen Gastritis beschrieben, einer Erkrankung, die genau diesen Aufnahmeweg stört. Dieser Artikel ordnet die Studienlage zu Vitamin B12 bei Hashimoto-Thyreoiditis ein, beschreibt die Diagnostik und fasst die geltenden Referenzwerte zusammen. Er bewertet weder Dosen noch Vitamin-B12-Formen normativ. Eine Einordnung der übrigen schilddrüsenrelevanten Nährstoffe gibt der Beitrag Mikronährstoffe im Überblick.

Vitamin B12 und zugelassene Health Claims

Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) hat eine Reihe von gesundheitsbezogenen Aussagen zu Vitamin B12 wissenschaftlich bewertet, von denen mehrere in die EU-Liste zugelassener Health Claims aufgenommen wurden. Vitamin B12 trägt nach diesen zugelassenen Claims unter anderem zu einem normalen Energiestoffwechsel, zu einer normalen Funktion des Nervensystems, zu einem normalen Homocystein-Stoffwechsel, zu einer normalen psychischen Funktion, zu einer normalen Bildung roter Blutkörperchen, zu einer normalen Funktion des Immunsystems, zur Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung und hat eine Funktion bei der Zellteilung.³

Ein eigenständiger Health Claim „Vitamin B12 bei Hashimoto-Thyreoiditis" oder „Vitamin B12 und Schilddrüsenfunktion" existiert in der EU nicht. Die im Folgenden beschriebene Beziehung zwischen B12-Versorgung und Hashimoto-Thyreoiditis verläuft nicht direkt über die Schilddrüsenphysiologie, sondern über die Komorbidität mit der autoimmunen atrophischen Gastritis.

Komorbidität Hashimoto-Thyreoiditis und autoimmune Gastritis

Die autoimmune atrophische Gastritis (Typ-A-Gastritis) ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen die H⁺/K⁺-ATPase der Parietalzellen (PCA) und teilweise gegen den Intrinsic Factor (IFA) die säuresezernierenden und Intrinsic-Factor-produzierenden Zellen im Magenfundus und -korpus zerstören. Folgen sind eine reduzierte Magensäure-Produktion, ein Verlust des Intrinsic Factor und damit eine gestörte Vitamin-B12-Aufnahme; die manifeste Form mit makrozytärer Anämie wird als perniziöse Anämie bezeichnet.⁴,⁵ Cellini und Kollegen beschreiben als frühere Folge der verminderten Magensäureproduktion eine Eisenmangelanämie; die perniziöse Anämie tritt erst mit fortschreitender Atrophie der Magenschleimhaut hinzu.⁴

Mehrere Studien beschreiben ein gehäuftes gemeinsames Auftreten der beiden Autoimmunerkrankungen und ordnen die autoimmune Gastritis als Begleiterkrankung der Hashimoto-Thyreoiditis ein. De Block und Kollegen (2008) fassten die Datenlage zusammen und beschrieben für Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung oder mit Typ-1-Diabetes eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung etwa drei- bis fünffach erhöhte Prävalenz einer autoimmunen Gastritis.⁶ Cellini und Kollegen (2017) beschreiben den Begriff „thyreogastrisches Syndrom" für die Häufung der beiden Erkrankungen.⁴

In einer prospektiven Studie an 208 Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung (Tozzoli und Kollegen, 2010) waren bei rund 25 % der Eingeschlossenen Parietalzell-Antikörper nachweisbar. An der Fünf-Jahres-Nachbeobachtung nahmen 25 von 54 antikörperpositiven Personen teil, alle zu Beginn ohne gastrale oder hämatologische Symptome; bei 6 von ihnen (24 %) war nach fünf Jahren eine histologisch gesicherte atrophische Korpus-Gastritis nachweisbar. Die Nachbeobachtungsgruppe war klein und selbstselektiert.⁷

Studienlage zu Vitamin-B12-Status bei Schilddrüsenerkrankungen

Mehrere Beobachtungsstudien beschreiben einen erhöhten Anteil niedriger Vitamin-B12-Spiegel bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen.

Jabbar und Kollegen (2008) untersuchten in einer Querschnittsstudie 116 Patienten mit primärer Hypothyreose in einer endokrinologischen Klinik in Karachi. Bei 46 (39,6 %) lag der Serum-B12-Spiegel unterhalb des laboreigenen Referenzbereichs. Die Studie war einarmig und unkontrolliert; eine Aussage über die Kausalbeziehung zur Hypothyreose ist daraus nicht ableitbar.⁸

Ness-Abramof und Kollegen (2006) untersuchten 115 Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung (überwiegend Hashimoto-Thyreoiditis). Bei 32 (28 %) wurde ein niedriger Serum-B12-Spiegel gemessen. Auch diese Studie war einarmig und ohne Kontrollgruppe. Die Autoren beschrieben in einem Teil der Kohorte eine perniziöse Anämie als zugrundeliegende Ursache.⁹

Bei der Einordnung dieser Anteile ist zu berücksichtigen, dass die Häufigkeit einer subklinischen B12-Unterversorgung in der Allgemeinbevölkerung je nach verwendeter Definition mit 2,5 bis 26 % angegeben wird; ein einheitlicher Grenzwert existiert nicht.¹

Die Befunde sind mit der Komorbidität „autoimmune Gastritis bei Hashimoto-Thyreoiditis" konsistent. Ein direkter Wirkmechanismus zwischen Vitamin B12 und der Schilddrüsenphysiologie ist daraus nicht zu folgern; die zentrale Erklärung ist die gestörte intestinale Aufnahme über den Intrinsic-Factor-Pfad.

Symptomatik

Die klassischen Manifestationen eines Vitamin-B12-Mangels umfassen hämatologische Befunde (makrozytäre Anämie mit erhöhtem mittleren Erythrozyteneinzelvolumen, MCV), neurologische Befunde (funikuläre Myelose mit Hinterstrang- und Pyramidenbahn-Symptomen, Parästhesien, Gangunsicherheit) und atrophe Veränderungen der Mundschleimhaut (Hunter-Glossitis).¹,²

Ein Teil dieser Beschwerden, darunter Müdigkeit, Konzentrations- und Stimmungsveränderungen, überschneidet sich mit denen einer unbehandelten oder unzureichend kompensierten Hypothyreose. Aus Sicht der Differenzialdiagnose ist eine sorgfältige ärztliche Abklärung sinnvoll, wenn entsprechende Symptome unter laufender Levothyroxin-Therapie persistieren oder neurologische Zeichen hinzukommen. Cellini und Kollegen beschreiben zudem, dass bei chronischer autoimmuner Gastritis auch die Resorption von Levothyroxin beeinträchtigt sein kann; persistierende Beschwerden unter laufender Substitution können deshalb mehrere Ursachen haben.⁴ Die Indikation und der zeitliche Ablauf einer B12-Diagnostik gehören in die ärztliche Beurteilung.

Diagnostik

Die Diagnose eines klinisch relevanten Vitamin-B12-Mangels ist laborchemisch anspruchsvoll. Die britischen Leitlinien des Committee for Standards in Haematology (Devalia und Kollegen, 2014) beschreiben das Serum-Cobalamin als First-Line-Test, ohne einen allgemein konsentierten Goldstandard zu definieren.¹⁰

In der Literatur werden zusätzlich folgende Marker beschrieben:

  • Holotranscobalamin (HoloTC), der aktive, an Transcobalamin gebundene Anteil des Plasma-Cobalamins.
  • Methylmalonsäure (MMA) im Serum oder Urin, die bei funktionellem B12-Mangel aus dem anstauenden Methylmalonyl-CoA entsteht, dem Substrat der Methylmalonyl-CoA-Mutase.
  • Homocystein im Plasma, das bei B12-, Folsäure- und Vitamin-B6-Mangel ansteigt und nicht spezifisch ist.

Devalia und Kollegen empfehlen die Kombination aus Serum-Cobalamin und ergänzend MMA bei unklaren Befundkonstellationen; ein einheitlicher Schwellenwert für „suffizient" oder „defizitär" existiert in den Leitlinien nicht.¹⁰

Bei dem Verdacht auf eine autoimmune Gastritis als Ursache eines B12-Mangels werden in der Literatur die Bestimmung der Anti-Parietalzell-Antikörper, der Anti-Intrinsic-Factor-Antikörper, des Serum-Gastrins und gegebenenfalls die endoskopische Abklärung mit Biopsie beschrieben.⁴,⁵,⁶ Dieselbe Literatur beschreibt die autoimmune atrophische Gastritis zugleich als Risikokonstellation für gastrale neuroendokrine Tumoren und für das Magenkarzinom; De Block und Kollegen nennen bis zu 10 % der Betroffenen und leiten daraus eine gastroskopische Abklärung mit Biopsie sowie eine regelmäßige Kontrolle von Gastrin, Eisen, Vitamin B12 und Blutbild ab.⁵,⁶ Ob und in welchem Abstand eine endoskopische Verlaufskontrolle erfolgt, gehört in die ärztliche Beurteilung.

Referenz- und Aufnahmewerte

  • EFSA NDA-Panel 2015: Adequate Intake (AI) von 4,0 µg Vitamin B12 pro Tag für Erwachsene; abgeleitet aus dem Plateau der Plasma-HoloTC- und Cobalamin-Konzentrationen sowie aus MMA- und Homocystein-Schwellen.¹¹
  • D-A-CH-Referenzwerte (DGE, ÖGE, SGE, revidiert 2018): Schätzwert von 4,0 µg/Tag für Erwachsene, mit Anpassungen für Schwangerschaft (4,5 µg/Tag) und Stillzeit (5,5 µg/Tag).¹²
  • Tolerable Upper Intake Level: Für Vitamin B12 ist kein numerischer Upper Intake Level abgeleitet, da die verfügbaren Daten keine Grundlage für eine quantitative Risikobewertung zuließen.

Übliche Vitamin-B12-Quellen in der Ernährung sind tierische Lebensmittel (Innereien, Fisch, Fleisch, Eier, Milchprodukte). Pflanzliche Lebensmittel enthalten in der Regel keine relevanten Mengen aktiven Cobalamins; eine ausschließlich vegane Ernährung ohne ergänzende Zufuhr ist daher mit einem erhöhten Risiko einer unzureichenden B12-Versorgung verbunden.¹,²

Vitamin-B12-Formen

In Lebensmitteln und in der wissenschaftlichen Literatur werden mehrere Cobalamin-Verbindungen beschrieben. Sie unterscheiden sich in chemischer Struktur, Stabilität und Pharmakokinetik.

  • Cyanocobalamin. Synthetisch hergestellte, sehr stabile Verbindung, die im Stoffwechsel erst in die koenzymatisch aktiven Formen überführt wird; in der Mehrzahl der älteren und neueren klinischen Studien zur oralen und parenteralen Substitution eingesetzt.¹⁰,¹³ Die im Molekül enthaltene Cyano-Gruppe wird im Stoffwechsel abgespalten und renal ausgeschieden.
  • Hydroxocobalamin. Natürlich vorkommende Form mit längerer Plasma-Verweildauer; in vielen europäischen Ländern Standard für die intramuskuläre Substitution.
  • Methylcobalamin. Eine der beiden koenzymatisch aktiven Formen am Methionin-Synthase-Cofaktor; chemisch lichtempfindlich.
  • Adenosylcobalamin. Die zweite koenzymatisch aktive Form am Methylmalonyl-CoA-Mutase-Cofaktor.

Aus der verfügbaren Studienlage ist nicht abgeleitet, dass eine dieser Formen in der Substitution generell wirksamer ist als eine andere. Welche Form im Einzelfall geeignet ist, hängt von Indikation, Begleitumständen und ärztlicher Beurteilung ab.

Substitution: Studienlage

Die Cochrane-Übersichtsarbeit von Wang und Kollegen (2018) verglich die orale und die intramuskuläre B12-Substitution bei nachgewiesenem Mangel. Eingeschlossen waren drei randomisierte Studien mit 153 Teilnehmenden, Behandlungsdauer und Nachbeobachtung lagen zwischen drei und vier Monaten. Zwei Studien setzten 1 000 µg oral pro Tag ein, eine Studie 2 000 µg pro Tag. Bezogen auf die Normalisierung der Serum-B12-Spiegel beschreiben die Autoren vergleichbare Effekte von oraler und intramuskulärer Gabe, stufen die Evidenzqualität dafür jedoch als niedrig ein. Klinische Zeichen und Symptome eines B12-Mangels wurden in keiner der eingeschlossenen Studien als Endpunkt erfasst.¹³ Devalia und Kollegen (2014) halten eine orale Therapie für möglich und akzeptabel, sofern ausreichend hohe Dosen eingenommen werden und die Einnahmetreue gesichert ist; im Übrigen verweist die Leitlinie auf das British National Formulary. Bei einer Diskrepanz zwischen Laborbefund und ausgeprägter Klinik soll die Behandlung nicht verzögert werden, um neurologische Schäden zu vermeiden.¹⁰

Die genannten Dosierungen und Therapieformen sind hier ausschließlich als Studieninformation referiert und nicht als Verzehrempfehlung an die Leserschaft zu verstehen. Indikation, Dosis, Form und Dauer einer Substitution gehören in die ärztliche Beurteilung.

Zusammenfassung

Vitamin B12 ist eine essenzielle koenzymatische Substanz mit Funktionen im Energie-, Homocystein- und DNA-Stoffwechsel und in der Bildung roter Blutkörperchen. Ein eigenständiger zugelassener Health Claim „Vitamin B12 und Schilddrüsenfunktion" oder „Vitamin B12 bei Hashimoto-Thyreoiditis" existiert in der EU nicht. Die in der Literatur beschriebene Beziehung verläuft indirekt: Die Hashimoto-Thyreoiditis ist gehäuft mit einer autoimmunen atrophischen Gastritis assoziiert; diese stört über die Schädigung der Parietalzellen und den Verlust des Intrinsic Factors die Vitamin-B12-Aufnahme im terminalen Ileum. Unkontrollierte Beobachtungsstudien beschreiben bei Patienten mit autoimmuner Schilddrüsenerkrankung häufig niedrige B12-Spiegel; für die autoimmune Gastritis ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung eine erhöhte Prävalenz beschrieben. Die EFSA hat 2015 einen Adequate Intake von 4,0 µg/Tag für Erwachsene abgeleitet; ein numerischer Upper Intake Level wurde mangels Datengrundlage nicht festgelegt. Die Diagnostik eines klinisch relevanten Mangels ist heterogen; in den britischen Leitlinien gilt Serum-Cobalamin als First-Line-Test mit ergänzender MMA-Bestimmung. Die in Nahrungsergänzungsmitteln verwendeten Cobalamin-Formen unterscheiden sich pharmakokinetisch, ohne dass eine generelle Überlegenheit einer Form aus der Studienlage ableitbar wäre. Indikation, Form und Dosis einer Substitution bleiben Gegenstand einer individuellen ärztlichen Beurteilung.

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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  3. Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Kommission vom 16. Mai 2012 zur Festlegung einer Liste zulässiger anderer gesundheitsbezogener Angaben über Lebensmittel als Angaben über die Reduzierung eines Krankheitsrisikos sowie die Entwicklung und die Gesundheit von Kindern (idF spätere Änderungen). Amtsblatt der EU L 136/1.
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