Medikamentenbedingte Leberschädigung (DILI): Mechanismen, Substanzklassen und Risikofaktoren

Die Leber ist Hauptort der Biotransformation nahezu aller oral oder parenteral verabreichten Arzneistoffe. Aus dieser zentralen Rolle folgt auch ihre Empfindlichkeit gegenüber unerwünschten hepatischen Effekten. Die medikamentenbedingte Leberschädigung (englisch Drug-Induced Liver Injury, DILI) ist in den westlichen Industrieländern die häufigste Einzelursache des akuten Leberversagens und eine relevante Differenzialdiagnose bei unklarer Leberwerterhöhung.

Dieser Artikel beschreibt die Mechanismen der DILI, referiert die Studienlage zu den klinisch relevanten Substanzklassen (Paracetamol, nichtsteroidale Antirheumatika, Statine, Antibiotika, pflanzliche und Nahrungsergänzungspräparate), benennt die in der Literatur diskutierten Risikofaktoren und die in den Leitlinien vorgesehenen diagnostischen Schritte. Eine konkrete Beurteilung einer Substanz oder eines Therapieregimes ist Aufgabe der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes; der vorliegende Text ersetzt diese Beurteilung nicht.

1. Begriff und epidemiologische Einordnung

Die DILI wird klassischerweise in zwei Mechanismen unterteilt.¹,²

• Intrinsische (dosisabhängige) Hepatotoxizität. Der hepatische Schaden ist im Tierversuch reproduzierbar, korreliert mit der Dosis und tritt meist innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen auf. Prototyp ist die Paracetamol-Überdosierung mit Bildung des reaktiven Metaboliten N-Acetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI).
• Idiosynkratische Hepatotoxizität. Der Schaden ist nicht direkt dosisabhängig, tritt nur bei einer Minderheit der Exponierten auf und manifestiert sich typischerweise nach einer Latenz von einer bis mehreren Wochen. Beteiligt sind genetische Prädispositionen (zum Beispiel bestimmte HLA-Allele), immunologische Mechanismen und Begleitfaktoren.

Die Inzidenz der idiosynkratischen DILI in populationsbezogenen Studien wird mit etwa 19 Fällen pro 100 000 Personen pro Jahr in einer isländischen Kohorte und mit 2,7 pro 100 000 Personen pro Jahr in einer gastroenterologisch-basierten US-Erfassung im Bundesstaat Delaware angegeben.²,³ Die unterschiedlichen Werte spiegeln Erfassungsmethode und Populationszusammensetzung wider, nicht zwingend eine sachliche Differenz.

Die US Acute Liver Failure Study Group registrierte über mehrere Jahrzehnte einen wesentlichen Anteil von Paracetamol an der Ätiologie des akuten Leberversagens; der Anteil stieg in einer prospektiven Auswertung von 1998 bis 2003 von 28 Prozent auf 51 Prozent.⁴ Idiosynkratische DILI machen in derselben Kohorte einen geringeren, aber nicht unbedeutenden Anteil aus.

2. Pathomechanismen

Aus Sicht der Hepatozyten lassen sich mehrere Verletzungs-Muster unterscheiden.²

• Hepatozelluläres Muster: vorherrschend erhöhte Aminotransferasen (ALT, AST).
• Cholestatisches Muster: vorherrschend erhöhte alkalische Phosphatase und gegebenenfalls direktes Bilirubin.
• Gemischtes Muster: Anstieg beider Enzymgruppen, eingeordnet über den R-Quotienten nach der Internationalen DILI-Expert-Working-Group-Definition.

Auf molekularer Ebene werden mehrere Mechanismen diskutiert: die Bildung reaktiver Metabolite durch das Cytochrom-P450-System mit nachfolgender Glutathion-Erschöpfung (klassisch Paracetamol), mitochondriale Dysfunktion, die Bildung von Haptenen mit nachfolgender immunologischer Reaktion und idiosynkratische HLA-assoziierte Reaktionen.²

3. Paracetamol

Paracetamol wird im therapeutischen Dosisbereich zu einem überwiegenden Anteil über Glukuronidierung und Sulfatierung zu nicht-toxischen Konjugaten verstoffwechselt. Ein kleiner Anteil wird über CYP2E1, CYP1A2 und CYP3A4 zu NAPQI oxidiert, das durch zelleigenes Glutathion entgiftet wird.⁴,⁵ Bei Überschreiten der Glutathion-Reserve, bei CYP2E1-Induktion oder bei reduzierter Glutathion-Verfügbarkeit (Mangelernährung, Hungerzustände) kommt es zu einer Akkumulation von NAPQI mit kovalenter Bindung an hepatozytäre Proteine und zentrilobulärer Nekrose.

Die übliche Erwachsenen-Tagesdosis und die maximale Tagesdosis sind in der Fachinformation des jeweiligen Präparats geregelt; in mehreren europäischen und schweizerischen Fachinformationen wird für Erwachsene mit Normalgewicht eine maximale Tagesdosis von 4 g und eine Einzeldosis von 1 g angegeben, mit individueller Anpassung bei reduziertem Körpergewicht, eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion und in besonderen Konstellationen. Die individuelle Anwendung gehört in die ärztliche Beratung und in die Fachinformation.

Zur Wechselwirkung mit Alkohol: In der Übersicht von Prescott (2000) wird die Hypothese eines erhöhten Risikos bei therapeutischer Anwendung von Paracetamol unter chronischem Alkoholkonsum kritisch eingeordnet. Die in mehreren Fallserien berichteten schweren Leberschäden bei chronischen Alkoholikern unter "therapeutischen" Paracetamol-Dosen seien in einem relevanten Anteil auf Überdosierungen zurückzuführen; ein klarer dosisproportionaler Effekt unter strikt therapeutischen Dosen sei aus den verfügbaren Daten nicht ableitbar.⁵ Diese Einschätzung hat sich in späteren Auswertungen nicht vollständig geändert; konkrete Sicherheits-Schwellen werden in der Fachinformation und in ärztlichen Leitlinien geregelt.

Ein zweiter Aspekt ist die unbeabsichtigte Überdosierung durch Kombinationspräparate. Paracetamol ist Bestandteil zahlreicher rezeptfreier Kombinationspräparate für Erkältungs-, Schlaf- und Schmerzmittel; die Studien zur Überdosis-Ätiologie zeigen einen relevanten Anteil unbeabsichtigter Ingestionen, in denen die Betroffenen nicht wussten, dass das Präparat Paracetamol enthielt.⁵ Die Wirkstoffliste auf der Packung enthält diese Information; eine pharmazeutische oder ärztliche Beratung dazu ist bei jedem neuen Präparat sinnvoll.

Bei verifizierter Paracetamol-Toxizität ist N-Acetylcystein als Glutathion-Vorläufer das etablierte Antidot; sein Stellenwert in der Akutbehandlung wird in der nationalen und internationalen Vergiftungsmedizin festgelegt.⁴

4. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

NSAR sind die weltweit am häufigsten verwendete Substanzklasse. Klinisch relevante DILI durch NSAR sind selten. Eine systematische Übersicht über 18 randomisiert-kontrollierte Studien (Sriuttha et al. 2018) listet hepatotoxische Ereignisse überwiegend für Diclofenac, Celecoxib und Etoricoxib; die gepoolten Inzidenzraten in den eingeschlossenen Studien lagen für Diclofenac zwischen 0,015 und 4,3 Prozent, für Celecoxib zwischen 0,13 und 0,38 Prozent und für Etoricoxib zwischen 0,005 und 0,930 Prozent, abhängig von Studiendesign und Studiendauer.⁶ Klinisch führend ist meist eine isolierte Aminotransferasen-Erhöhung; krankheitsbedingt relevante Hospitalisierungen oder Therapieabbrüche waren in den eingeschlossenen Studien selten.

Für Ibuprofen und Naproxen wurden in der Übersicht keine signifikanten Häufungen hepatotoxischer Ereignisse gegenüber Placebo berichtet.⁶ Bei vorbestehender Lebererkrankung und bei längerfristiger Anwendung ist die Indikationsstellung in die ärztliche Beurteilung zu legen; die Fachinformation der einzelnen NSAR enthält die jeweiligen Hinweise.

5. Statine und Leberverträglichkeit

Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase in der Leber und sind weltweit zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln zu zählen. Asymptomatische Aminotransferase-Anstiege unter Statinen sind beschrieben; ihre klinische Relevanz ist insgesamt gering.

Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse von Pastori et al. 2022 (22 Studien, 2 345 Patientinnen und Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, NAFLD) untersuchte Veränderungen von ALT, AST und GGT bei NAFLD-Patientinnen und -Patienten unter und ohne Statintherapie. In der gepoolten Analyse fanden sich unter Statintherapie tendenziell niedrigere ALT-Werte; schwerwiegende hepatotoxische Ereignisse waren selten.⁷ Die Inzidenz schwerer Statin-bedingter Hepatotoxizität wird in populationsbezogenen Auswertungen mit rund 1,6 pro 10 000 Patientenjahren angegeben, was rund einem Fall pro 6 250 Patientenjahre entspricht.⁷

Die Empfehlung der EASL-EASD-EASO-Leitlinie 2024 zur MASLD-Versorgung sowie älterer Stellungnahmen der American Association for the Study of Liver Diseases ist, Statine bei Personen mit NAFLD nicht regelhaft abzusetzen und die kardiovaskuläre Indikationsstellung nicht von einer geringfügigen Leberenzymerhöhung abhängig zu machen.⁸ Bei dekompensierter Leberzirrhose, akuter Lebererkrankung oder Cholestase wird in mehreren Stellungnahmen zur Zurückhaltung geraten; die individuelle Entscheidung erfolgt ärztlich.

6. Antibiotika

Antibiotika sind in mehreren prospektiven DILI-Registern die häufigste Substanzklasse als Auslöser idiosynkratischer Hepatotoxizität.²,⁹ In der US-amerikanischen DILIN-Kohorte (Chalasani et al., Gastroenterology 2015) gehörten Antibiotika und Antiepileptika zu den Substanzklassen mit den häufigsten Implikationen.

Klinisch besonders häufig wird die Kombination Amoxicillin und Clavulansäure mit DILI in Verbindung gebracht; die Inzidenz wird in DILIN- und in europäischen Kohorten mit etwa einem Fall pro 2 350 bis 2 500 Verschreibungen geschätzt.⁹ Klinisch überwiegt das cholestatische beziehungsweise gemischte Muster, mit Latenz von Tagen bis Wochen, gelegentlich auch erst nach Therapieende. Das Durchschnittsalter der Betroffenen liegt deutlich höher als in der DILI-Gesamtkohorte, mit Schwerpunkt auf Personen über 60 Jahren.

Isoniazid (Antituberkulotikum), Flucloxacillin und Makrolide werden in den DILIN- und LiverTox-Datenbanken regelmässig mit DILI in Verbindung gebracht; die individuellen Risiken und der Beleg in einem konkreten Fall sind ärztlich zu bewerten.²

Nach Absetzen der auslösenden Substanz erholt sich die Leber bei einem hohen Anteil der Betroffenen vollständig; Daten aus der DILIN-Kohorte und aus Übersichtsarbeiten beschreiben Werte um 80 bis 90 Prozent für eine vollständige biochemische Normalisierung im Verlauf von Monaten.²

7. Pflanzliche Präparate und Nahrungsergänzungsmittel

Im US-amerikanischen DILIN-Register stieg der Anteil von DILI-Fällen, die pflanzlichen Präparaten und Nahrungsergänzungsmitteln (Herbal and Dietary Supplements, HDS) zugeordnet wurden, zwischen 2004 und 2013 von 7 Prozent auf 20 Prozent.¹⁰ Die Verteilung ist nicht ohne Weiteres auf europäische Märkte übertragbar; nationale Regulierungen, Marktstrukturen und Anwendungsgewohnheiten unterscheiden sich.

Die in der Literatur regelmässig genannten Substanzgruppen sind:

• Standardisierte Extrakte aus grünem Tee mit hohem Anteil an Epigallocatechingallat (EGCG). In der DILIN-Kohorte (Hoofnagle et al. 2021) waren 40 von 1 414 adjudizierten DILI-Fällen einem Grüntee-Präparat zugeordnet. Bei den Grüntee-Fällen war das HLA-Allel HLA-B*35:01 mit 72 Prozent deutlich häufiger als in Vergleichsgruppen mit anderen HDS (15 Prozent) oder mit konventionellen Arzneimitteln (12 Prozent). Das klinische Bild war überwiegend hepatozellulär.¹¹
• Kava (Piper methysticum). In Deutschland war Kava-haltigen Arzneimitteln 2002 vom BfArM die Zulassung entzogen worden; das OVG Nordrhein-Westfalen hob 2014 (Az. 13 A 2862/12) den Widerruf auf. Kava-haltige Präparate sind heute in DE wieder verkehrsfähig, allerdings mit Anwendungs- und Warnhinweisen. In der Literatur sind Fälle von Leberversagen unter Kava beschrieben.²,¹⁰
• Anabole Steroide und multikomponentige Präparate für Bodybuilding und Gewichtsreduktion. In der DILIN-Kohorte sowie in europäischen Reihen sind diese Präparate eine relevante Untergruppe mit häufig cholestatischem Schädigungsmuster.¹⁰
• Kratom (Mitragyna speciosa). In US-amerikanischen Fallserien und in LiverTox sind cholestatische und hepatozelluläre Muster beschrieben.²

Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse von Ballotin et al. 2021 (936 ausgewertete Fälle, 446 eingeschlossene Referenzen) beschreibt für pflanzlich bedingte Leberschäden eine vollständige klinische Erholung in rund 82,8 Prozent der Fälle; in 6,6 Prozent war eine Lebertransplantation erforderlich, eine chronische Leberkrankheit blieb bei rund 1,5 Prozent zurück, der Anteil verstorbener Patientinnen und Patienten lag bei rund 10,4 Prozent.¹²

Im Unterschied zu Arzneimitteln unterliegen Nahrungsergänzungsmittel der EU-Regulierung nach Richtlinie 2002/46/EG sowie der Lebensmittelsicherheits-Grundverordnung VO (EG) Nr. 178/2002. Klinische Wirksamkeit ist keine Voraussetzung des Inverkehrbringens. Qualitätssicherung und Marktüberwachung erfolgen durch die Behörden der Mitgliedsstaaten; in Beobachtungsstudien zur Etikettierungs-Genauigkeit pflanzlicher Präparate wurden in relevanten Anteilen Abweichungen zwischen deklarierter und tatsächlicher Zusammensetzung berichtet.¹³

8. Risikofaktoren

Mehrere Faktoren werden in den DILI-Registern und in den Übersichten als Risikofaktoren für eine medikamentenbedingte Leberschädigung diskutiert:²,⁹

• Vorbestehende Lebererkrankung (chronische Virushepatitiden, fortgeschrittene MASLD, Leberzirrhose) — modifiziert die Schwere und Reversibilität eines Schadens, nicht zwingend die Inzidenz.
• Chronischer hoher Alkoholkonsum mit hepatischer CYP2E1-Induktion.
• Höheres Lebensalter, insbesondere für cholestatische Schädigungsmuster und in der Folge von Polypharmazie.
• Genetische Faktoren, exemplarisch HLA-B*35:01 für Grüntee-Extrakt und mehrere weitere HLA-Allele für andere Substanzen.¹¹
• Hohe kumulative Dosis und lange Anwendungsdauer.
• Mangelernährung beziehungsweise Fastenzustände mit Reduktion der hepatischen Glutathion-Reserve, insbesondere für Paracetamol relevant.
• Pharmakokinetische Wechselwirkungen, exemplarisch starke CYP3A4-Inhibitoren in Kombination mit Statinen.

Die Modifikation dieser Faktoren in der individuellen Therapie erfolgt ärztlich und ist nicht Gegenstand der allgemeinen Information.

9. Klinisches Bild und Diagnostik

Früh sind viele DILI-Fälle asymptomatisch und manifestieren sich allein durch erhöhte Leberenzyme. Bei klinischer Symptomatik treten unspezifische Beschwerden auf (Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Druckgefühl im rechten Oberbauch), bei fortgeschrittener Schädigung Ikterus, dunkler Urin, entfärbter Stuhl und Pruritus.² Bei immunallergischen Reaktionen kommen Fieber, Hautausschlag und Gelenkbeschwerden hinzu.

Die diagnostische Aufarbeitung folgt den Leitlinien-Empfehlungen der American College of Gastroenterology 2021 (Chalasani et al.) sowie der internationalen DILI-Expert-Working-Group-Definitionen:¹ ausführliche Medikamenten- und Substanzanamnese (einschliesslich Nahrungsergänzungsmittel und pflanzlicher Präparate), Bestimmung der Leberenzymmuster (ALT, AST, alkalische Phosphatase, Bilirubin), Ausschluss anderer Ursachen (Virushepatitiden, Autoimmun-, Stoffwechsel-, Gefässerkrankungen), gegebenenfalls strukturierte Kausalitätsbewertung mit dem RUCAM-Score. Die Indikationsstellung zur Bildgebung, zur erweiterten Labordiagnostik und gegebenenfalls zur Leberbiopsie erfolgt ärztlich.

Die Prävention besteht in einer vollständigen Anamnese der eingenommenen Präparate, einer kritischen Indikationsstellung, einer Beachtung der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels und einer rechtzeitigen Vorstellung bei neu aufgetretenen hepatischen Symptomen. Eine eigenmächtige Absetzung verordneter Arzneimittel wird in den Leitlinien nicht empfohlen; die Entscheidung gehört in die ärztliche Versorgung.¹

10. Zusammenfassung

Medikamentenbedingte Leberschäden umfassen ein Spektrum von asymptomatischen Enzymerhöhungen bis zum akuten Leberversagen. Paracetamol ist in den USA und in mehreren europäischen Reihen die häufigste Einzelursache des akuten Leberversagens und folgt einem dosisabhängigen, vorhersehbaren Mechanismus mit NAPQI als toxischem Metaboliten. Andere Schmerzmittel, Statine, Antibiotika und pflanzliche Präparate beziehungsweise Nahrungsergänzungsmittel verursachen überwiegend idiosynkratische Schädigungen mit geringer Inzidenz, aber relevanter klinischer Schwere im Einzelfall. Die Risikoabschätzung im konkreten Fall, die Diagnostik und die Therapieanpassung gehören in die ärztliche Beurteilung.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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