Glutathion und die Schilddrüse: Biochemie, Studienlage und offene Fragen

Glutathion ist ein körpereigenes Tripeptid aus den Aminosäuren L-Glutamat, L-Cystein und Glycin. Es findet sich in nahezu allen Zellen des menschlichen Körpers, in besonders hoher Konzentration in der Leber, in den Nieren und in der Lunge.¹ Im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone ist Glutathion an mehreren Stellen beteiligt: als Cofaktor von Selenoenzymen und als reduzierendes Thiol in der Regeneration des aktiven Zentrums der Deiodasen.²,⁵

Dieser Artikel beschreibt die biochemische Rolle von Glutathion, fasst die Studienlage zu oxidativem Stress bei Autoimmun-Thyreoiditis und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung zusammen, ordnet die Daten zur oralen Supplementierung ein und geht auf die verschiedenen chemischen Formen ein, in denen Glutathion oder seine Vorstufen angewendet werden.

Aufbau und intrazelluläre Funktion von Glutathion

Glutathion liegt im Organismus überwiegend in seiner reduzierten Form (GSH) vor; bei oxidativem Stress wird ein Teil zu Glutathion-Disulfid (GSSG) oxidiert. Das Verhältnis von GSH zu GSSG dient in der Forschung als Indikator des zellulären Redox-Zustandes.¹,³ Die intrazelluläre Konzentration liegt je nach Gewebe in einer Größenordnung von etwa einem bis zehn Millimol pro Liter, mit den höchsten Werten in den Hepatozyten.³

Funktionen, die in der Literatur regelmäßig beschrieben werden:

• Reduktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, direkt oder enzymvermittelt über die Glutathionperoxidase-Familie.¹
• Konjugation an elektrophile Verbindungen im Rahmen der Phase-II-Biotransformation in der Leber.³
• Regeneration anderer Antioxidantien wie Ascorbat und Tocopherol über Redox-Kopplungen.¹
• Schutz freier Thiolgruppen in Proteinen vor Oxidation und damit Stabilisierung der Proteinfunktion.¹

Die Glutathion-Synthese erfolgt in zwei ATP-abhängigen Schritten, die Glutamat-Cystein-Ligase (GCL) und die Glutathion-Synthetase katalysieren. Die Verfügbarkeit der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein ist in den meisten Geweben der limitierende Faktor.³

Glutathion und Selenoenzyme der Schilddrüse

Die Schilddrüse weist einen vergleichsweise hohen oxidativen Umsatz auf, weil die Thyreoperoxidase im Rahmen der Hormon-Biosynthese Wasserstoffperoxid zur Jodierung von Tyrosin-Resten benötigt.⁴ Die Glutathionperoxidase-Isoenzyme (GPx) und die Peroxiredoxine wirken in den Thyreozyten als Gegenspieler dieses oxidativen Drucks.²

Die Aktivierung des Speicherhormons Thyroxin (T4) zum biologisch aktiveren Trijodthyronin (T3) erfolgt in der Leber und den Nieren durch die Typ-1-Deiodase (DIO1) sowie in weiteren Geweben (unter anderem Skelettmuskel, Gehirn, Hypophyse, braunes Fettgewebe, Schilddrüse) durch die Typ-2-Deiodase (DIO2). Beide sind Selenoenzyme mit Selenocystein im aktiven Zentrum.⁵ Nach neueren Bilanzdaten stammt beim stoffwechselgesunden Menschen der größere Anteil des zirkulierenden T3 aus der DIO2.¹⁴

Goswami und Rosenberg untersuchten 1988 in einem zellfreien Mikrosomen-System die Abhängigkeit der 5'-Deiodase von reduzierenden Thiolen.⁶ In diesem in-vitro-Modell aktivierte Glutathion im physiologischen Konzentrationsbereich (bis etwa 5 mM) die Typ-1-Deiodase in Nieren- und Lebermikrosomen; die Typ-2-Deiodase wurde erst bei höheren, unphysiologischen Konzentrationen beeinflusst. Die Befunde stützen die Annahme, dass die Regeneration des Selenocystein-Zentrums nach jedem Katalyseschritt ein reduzierendes Thiol benötigt. Eine Übertragung des Effekts auf den klinischen Verlauf der Schilddrüsenfunktion beim Menschen lässt das Studiendesign nicht zu.

Oxidativer Stress bei Hashimoto-Thyreoiditis: die Studienlage

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis, einer autoimmunen Erkrankung der Schilddrüse, ist oxidativer Stress als pathophysiologischer Begleitfaktor mehrfach untersucht worden. Die Studienlage besteht überwiegend aus Querschnittsdaten mit kleinen Stichproben.

• Rostami et al. (2013) verglichen in einer iranischen Querschnittsuntersuchung 44 neu diagnostizierte Patientinnen mit Hashimoto-Thyreoiditis mit 58 alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen. Die Patientengruppe wies einen niedrigeren Serum-Glutathion-Status und eine niedrigere Aktivität der Glutathionperoxidase auf.⁷
• Ates et al. (2015) untersuchten 93 unbehandelte Personen mit Hashimoto-Thyreoiditis, gestaffelt nach euthyreoter, subklinisch hypothyreoter und manifest hypothyreoter Stoffwechsellage, sowie 31 gesunde Kontrollen. Marker für oxidativen Stress (Total Oxidant Status, Oxidative Stress Index) nahmen stufenweise zu, die antioxidative Kapazität stufenweise ab.⁸

Diese Beobachtungen erlauben keinen kausalen Schluss in der Richtung „niedriger Glutathion-Status verursacht Hashimoto" oder umgekehrt. Querschnittsstudien beschreiben Korrelationen, nicht Ursachen. Konfundierende Faktoren wie Selen- und Jod-Versorgung, allgemeine Ernährungssituation und Begleiterkrankungen sind in der Auswertung zu berücksichtigen.

Glutathion und die Leber

Die Leber ist über die DIO1 ein wesentlicher Ort der peripheren T4-zu-T3-Konversion.⁵ Sie weist gleichzeitig die höchste Glutathion-Konzentration aller Organe auf und ist zentral für die Phase-II-Konjugation, an der Glutathion-S-Transferasen beteiligt sind.³

Honda et al. (2017) führten in Japan eine Pilotstudie mit 34 Personen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) durch. Nach drei Monaten Lebensstil-Intervention erhielten die Probanden vier Monate lang täglich 300 mg orales Glutathion. Beobachtet wurde ein Rückgang der Alanin-Aminotransferase, der Triglyzeride und des Ferritins. Die Studie war einarmig, offen und ohne Kontrollgruppe; aus dem Design lässt sich kein kausaler Effekt der GSH-Gabe ableiten und die Übertragbarkeit auf eine Allgemeinbevölkerung ist begrenzt.⁹

Orale Supplementierung: was die Studien zeigen

Lange galt orales Glutathion als kaum bioverfügbar, weil es im Verdauungstrakt enzymatisch in seine Aminosäure-Bestandteile zerlegt wird. Neuere kontrollierte Studien lassen das Bild differenzierter erscheinen.

• Richie et al. (2015) führten eine sechsmonatige doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 54 nichtrauchenden Erwachsenen durch. Die Verum-Gruppen erhielten 250 oder 1000 mg orales Glutathion pro Tag. In der Hochdosis-Gruppe stiegen die Glutathion-Spiegel gegenüber Placebo statistisch signifikant, nach sechs Monaten um 30 bis 35 Prozent in Erythrozyten, Plasma und Lymphozyten und um rund 260 Prozent in Mundschleimhautzellen. In der Niedrigdosis-Gruppe war der Anstieg nur im Vollblut (17 Prozent) und in den Erythrozyten (29 Prozent) signifikant.¹⁰
• Sinha et al. (2018) untersuchten in einer kleineren Pilotstudie an zwölf Erwachsenen orales liposomales Glutathion in zwei Dosierungen (500 und 1000 mg pro Tag) über vier Wochen. Auch hier stiegen Marker des systemischen Glutathion-Status, begleitet von einer Abnahme oxidativer Stressmarker. Die Stichprobe ist klein und die Studie nicht placebokontrolliert.¹¹

Aus diesen Daten lässt sich ableiten, dass orales Glutathion in den untersuchten Dosierungen unter Studienbedingungen den Glutathion-Status messbar verändern kann. Klinische Endpunkte (Schilddrüsenfunktion, Krankheitsverlauf bei Autoimmun-Erkrankungen) wurden in diesen Studien nicht erhoben.

Chemische Formen: reduziertes GSH, liposomales GSH, S-Acetyl-Glutathion

In Nahrungsergänzungsmitteln und in klinischen Studien werden verschiedene chemische Formen von Glutathion oder seiner direkten Vorstufen angeboten. Sie unterscheiden sich in ihrer chemischen Struktur und werden in Studien unterschiedlich untersucht.

Reduziertes Glutathion (GSH) als Pulver oder Kapsel

Die einfachste Form. Das Tripeptid wird im Magen durch saure Hydrolyse und im Dünndarm durch die γ-Glutamyltransferase und Dipeptidasen in Glutamat, Cystein und Glycin gespalten; ein Teil der intakten Aufnahme erfolgt vermutlich über Transporter im Dünndarmepithel. Studien zu dieser Form zeigen heterogene Ergebnisse: Allen und Bradley (2011) sahen unter 1000 mg GSH/Tag über vier Wochen bei 40 gesunden Erwachsenen keine signifikante Veränderung des GSH-Status,¹² während Richie et al. (2015) unter 250 bzw. 1000 mg/Tag über sechs Monate bei 54 Erwachsenen einen signifikanten Anstieg beobachteten.¹⁰ Die Ursache der Diskrepanz ist unklar; die Studien unterscheiden sich in Anwendungsdauer, Messmatrix und Analytik.

Liposomales Glutathion

Bei dieser Form ist GSH in Phospholipid-Vesikel, sogenannte Liposomen, eingeschlossen. Sinha et al. (2018) fanden unter 500 und 1000 mg täglich eine Erhöhung der systemischen Glutathion-Marker; die Stichprobe war mit zwölf Probanden klein und nicht placebokontrolliert.¹¹

S-Acetyl-L-Glutathion (SAG)

Die freie Thiolgruppe am Cystein-Rest des Glutathion-Moleküls ist mit einer Acetylgruppe verestert, die nach Aufnahme in die Zelle intrazellulär wieder abgespalten wird. In präklinischen Zellkultur- und Tiermodellen einer Herpes-simplex-Infektion stellte S-Acetyl-Glutathion die intrazellulären GSH-Spiegel effizienter wieder her als freies Glutathion.¹³ Klinische Vergleichsstudien am Menschen, die direkt S-Acetyl-Glutathion mit reduziertem oder liposomalem Glutathion oder mit N-Acetylcystein vergleichen, liegen bisher nicht in der Qualität randomisierter kontrollierter Studien mit klinischen Endpunkten vor.

Glutathion-Vorstufen

Weil Cystein der limitierende Faktor der Eigensynthese ist, werden cysteinhaltige Verbindungen mit besser verfügbarem oder magensaftstabilerem Profil untersucht. Genannt werden in der Literatur unter anderem N-Acetyl-L-Cystein (NAC), L-Cystein und L-Methionin, das über den Transsulfurierungsweg Cystein liefert, sowie Molkenprotein als nahrungsbedingte Cystein-Quelle.¹,³ Eine sachliche Beschreibung dieser Verbindungen findet sich in physiologisch ausgerichteten Übersichten; eine generelle Empfehlung zur Supplementierung lässt sich daraus nicht ableiten und ist eine ärztliche Einzelfallfrage.

Welche Form im Einzelfall medizinisch sinnvoll ist, hängt vom Ziel der Anwendung, den individuellen Voraussetzungen und einer ärztlichen Bewertung ab. Eine generalisierende Wertung „eine Form ist besser als die andere" ist aus der vorliegenden Studienlage nicht belastbar abzuleiten.

Welche Rolle spielt Selen für Glutathion und die Schilddrüse?

Selen ist als Selenocystein Bestandteil des aktiven Zentrums der Glutathionperoxidasen und der Deiodasen.⁵ Eine ausreichende Selen-Versorgung ist Voraussetzung für die Aktivität dieser Enzyme; eine über den Bedarf hinausgehende Zufuhr verbessert die Aktivität nicht und ist mit eigenen Risiken verbunden.

Lebensstil und Glutathion-Status

In Beobachtungs- und Interventionsstudien sind verschiedene Lebensstil-Faktoren mit dem Glutathion-Status assoziiert. Eine ausgewogene, proteinhaltige Ernährung mit schwefelhaltigen Lebensmitteln (Eier, Fisch, Fleisch, Hülsenfrüchte, Kreuzblütler-Gemüse, Lauchgewächse) liefert die nötigen Aminosäure-Vorstufen. Regelmäßige, moderate körperliche Aktivität ist mit höheren Glutathion-Spiegeln assoziiert; sehr hohe Trainingsbelastungen können den Verbrauch erhöhen.¹,³ Schlafmangel, chronischer Alkoholkonsum und chronischer psychischer Stress sind in mehreren Untersuchungen mit niedrigeren Glutathion-Werten assoziiert worden. Die Übertragung dieser Beobachtungen in individuelle Empfehlungen ist Aufgabe ärztlicher Beratung.

Zusammenfassung

Glutathion ist ein zentrales intrazelluläres Antioxidans und Cosubstrat zahlreicher Entgiftungs- und Redox-Enzyme. Im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone ist es an der Funktion der Glutathionperoxidasen und an der Regeneration der Selenoenzyme der Deiodase-Familie beteiligt: Befunde, die überwiegend aus in-vitro-Arbeiten und biochemischen Modellen stammen. Klinische Studien zur Wirkung einer Glutathion-Supplementierung auf die Schilddrüsenfunktion liegen in belastbarer Qualität nicht vor.

Bei Hashimoto-Thyreoiditis und bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung beschreiben kleinere Querschnitts- und Pilotstudien einen veränderten Glutathion-Status. Die Daten reichen für eine Empfehlung zur Supplementierung nicht aus.

Die Verfügbarkeit von Cystein ist der limitierende Faktor der körpereigenen Glutathion-Synthese. Eine ausreichende Versorgung über die Ernährung sowie ein ausgewogener Lebensstil sind die in der Literatur am breitesten belegten Stellschrauben.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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