Glutathion und die Schilddrüse: Biochemie, Studienlage und offene Fragen

Glutathion ist ein körpereigenes Tripeptid aus den Aminosäuren L-Glutamat, L-Cystein und Glycin. Es findet sich in nahezu allen Zellen des menschlichen Körpers, in besonders hoher Konzentration in der Leber, in den Nieren und in der Lunge.¹ Im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone ist Glutathion an mehreren Stellen beteiligt — als Cofaktor von Selenoenzymen und als reduzierendes Thiol in der Regeneration des aktiven Zentrums der Deiodasen.²,⁵

Dieser Artikel beschreibt die biochemische Rolle von Glutathion, fasst die Studienlage zu oxidativem Stress bei Autoimmun-Thyreoiditis und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung zusammen, ordnet die Daten zur oralen Supplementierung ein und geht auf die verschiedenen chemischen Formen ein, in denen Glutathion oder seine Vorstufen angewendet werden.

Aufbau und intrazelluläre Funktion von Glutathion

Glutathion liegt im Organismus überwiegend in seiner reduzierten Form (GSH) vor; bei oxidativem Stress wird ein Teil zu Glutathion-Disulfid (GSSG) oxidiert. Das Verhältnis von GSH zu GSSG dient in der Forschung als Indikator des zellulären Redox-Zustandes.¹,³ Die intrazelluläre Konzentration liegt je nach Gewebe in einer Größenordnung von etwa einem bis zehn Millimol pro Liter, mit den höchsten Werten in den Hepatozyten.³

Funktionen, die in der Literatur regelmäßig beschrieben werden:

• Reduktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, direkt oder enzymvermittelt über die Glutathionperoxidase-Familie.¹
• Konjugation an elektrophile Verbindungen im Rahmen der Phase-II- Biotransformation in der Leber.³
• Regeneration anderer Antioxidantien wie Ascorbat und Tocopherol über Redox-Kopplungen.¹
• Schutz freier Thiolgruppen in Proteinen vor Oxidation und damit Stabilisierung der Proteinfunktion.¹

Die Glutathion-Synthese erfolgt in zwei ATP-abhängigen Schritten, die Glutamat-Cystein-Ligase (GCL) und die Glutathion-Synthetase katalysieren. Die Verfügbarkeit der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein ist in den meisten Geweben der limitierende Faktor.³

Glutathion und Selenoenzyme der Schilddrüse

Die Schilddrüse weist einen vergleichsweise hohen oxidativen Umsatz auf, weil die Thyreoperoxidase im Rahmen der Hormon-Biosynthese Wasserstoffperoxid zur Jodierung von Tyrosin-Resten benötigt. Die Glutathionperoxidase-Isoenzyme (GPx) und die Peroxiredoxine wirken in den Thyreozyten als Gegenspieler dieses oxidativen Drucks.²

Die Aktivierung des Speicherhormons Thyroxin (T4) zum biologisch aktiveren Trijodthyronin (T3) erfolgt überwiegend in der Leber und den Nieren durch die Typ-1-Deiodase (DIO1) sowie in einigen Geweben (Gehirn, Hypophyse, braunes Fettgewebe) durch die Typ-2-Deiodase (DIO2). Beide sind Selenoenzyme mit Selenocystein im aktiven Zentrum.⁵

Goswami und Rosenberg untersuchten 1988 in einem zellfreien Mikrosomen-System die Abhängigkeit der 5'-Deiodase von reduzierenden Thiolen.⁶ In diesem in-vitro-Modell aktivierte Glutathion die Deiodase im physiologischen Konzentrationsbereich. Die Befunde stützen die Annahme, dass die Regeneration des Selenocystein-Zentrums nach jedem Katalyseschritt ein reduzierendes Thiol benötigt. Eine Übertragung des Effekts auf den klinischen Verlauf der Schilddrüsen- funktion beim Menschen lässt das Studiendesign nicht zu.

Oxidativer Stress bei Hashimoto-Thyreoiditis — Studienlage

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis, einer autoimmunen Erkrankung der Schilddrüse, ist oxidativer Stress als pathophysiologischer Begleitfaktor mehrfach untersucht worden. Die Studienlage besteht überwiegend aus Querschnittsdaten mit kleinen Stichproben.

• Rostami et al. (2013) verglichen in einer iranischen Querschnitts- untersuchung 44 neu diagnostizierte Patientinnen mit Hashimoto- Thyreoiditis mit 58 alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen. Die Patientengruppe wies einen niedrigeren Serum-Glutathion-Status und eine niedrigere Aktivität der Glutathionperoxidase auf; die antioxidative Gesamtkapazität war reduziert.⁷
• Ates et al. (2015) untersuchten 93 unbehandelte Personen mit Hashimoto-Thyreoiditis, gestaffelt nach euthyreoter, subklinisch hypothyreoter und manifest hypothyreoter Stoffwechsellage, sowie 31 gesunde Kontrollen. Marker für oxidativen Stress (Total Oxidant Status, Oxidative Stress Index) nahmen stufenweise zu, die antioxidative Kapazität stufenweise ab.⁸

Diese Beobachtungen erlauben keinen kausalen Schluss in der Richtung „niedriger Glutathion-Status verursacht Hashimoto" oder umgekehrt. Querschnittsstudien beschreiben Korrelationen, nicht Ursachen. Konfundierende Faktoren wie Selen- und Jod-Versorgung, allgemeine Ernährungssituation und Begleiterkrankungen sind in der Auswertung zu berücksichtigen.

Glutathion und die Leber

Die Leber ist Hauptort der peripheren T4-zu-T3-Konversion über die DIO1.⁵ Sie weist gleichzeitig die höchste Glutathion-Konzentration aller Organe auf und ist zentral für die Phase-II-Konjugation, an der Glutathion-S-Transferasen beteiligt sind.³

Honda et al. (2017) führten in Japan eine Pilotstudie mit 34 Personen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) durch. Nach drei Monaten Lebensstil-Intervention erhielten die Probanden vier Monate lang täglich 300 mg orales Glutathion. Beobachtet wurde ein Rückgang der Alanin-Aminotransferase, der Triglyzeride und des Ferritins. Die Studie war einarmig, offen und ohne Kontrollgruppe; aus dem Design lässt sich kein kausaler Effekt der GSH-Gabe ableiten, und die Übertragbarkeit auf eine Allgemeinbevölkerung ist begrenzt.⁹

Orale Supplementierung — was die Studien zeigen

Lange galt orales Glutathion als kaum bioverfügbar, weil es im Verdauungstrakt enzymatisch in seine Aminosäure-Bestandteile zerlegt wird. Neuere kontrollierte Studien lassen das Bild differenzierter erscheinen.

• Richie et al. (2015) führten eine sechsmonatige doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 54 nichtrauchenden Erwachsenen durch. Die Verum-Gruppen erhielten 250 oder 1000 mg orales Glutathion pro Tag. In beiden Gruppen stiegen die Glutathion- Spiegel in Erythrozyten, Plasma, Lymphozyten und Mundschleimhaut- zellen gegenüber Placebo statistisch signifikant, in der Hochdosis- Gruppe nach sechs Monaten um 30 bis 35 Prozent.¹⁰
• Sinha et al. (2018) untersuchten in einer kleineren Pilotstudie an zwölf Erwachsenen orales liposomales Glutathion in zwei Dosierungen (500 und 1000 mg pro Tag) über vier Wochen. Auch hier stiegen Marker des systemischen Glutathion-Status, begleitet von einer Abnahme oxidativer Stressmarker. Die Stichprobe ist klein und die Studie nicht placebokontrolliert.¹¹

Aus diesen Daten lässt sich ableiten, dass orales Glutathion in den untersuchten Dosierungen unter Studienbedingungen den Glutathion- Status messbar verändern kann. Klinische Endpunkte (Schilddrüsen- funktion, Krankheitsverlauf bei Autoimmun-Erkrankungen) wurden in diesen Studien nicht erhoben.

Chemische Formen — reduziertes GSH, liposomales GSH, S-Acetyl-Glutathion

In Nahrungsergänzungsmitteln und in klinischen Studien werden verschiedene chemische Formen von Glutathion oder seiner direkten Vorstufen angeboten. Sie unterscheiden sich vor allem in der Stabilität gegenüber den Verdauungs- und Plasmaenzymen, die das freie Tripeptid am Weg vom Mund bis zur Zelle abbauen.

Reduziertes Glutathion (GSH) als Pulver oder Kapsel. Die einfachste Form. Das Tripeptid wird im Magen durch saure Hydrolyse und im Dünndarm durch die γ-Glutamyltransferase und Dipeptidasen in Glutamat, Cystein und Glycin gespalten; ein Teil der intakten Aufnahme erfolgt vermutlich über Transporter im Dünndarmepithel. Studien zu dieser Form zeigen heterogene Ergebnisse: Allen und Bradley (2011) sahen unter 1000 mg GSH/Tag über vier Wochen bei 40 gesunden Erwachsenen keine signifikante Veränderung des GSH-Status,¹² während Richie et al. (2015) unter 250 bzw. 1000 mg/Tag über sechs Monate bei 54 Erwachsenen einen signifikanten Anstieg beobachteten.¹⁰ Eine wahrscheinliche Erklärung ist die längere Anwendungsdauer in der Richie-Studie.

Liposomales Glutathion. GSH ist in Phospholipid-Vesikel eingeschlossen, die das Tripeptid teilweise vor enzymatischer Spaltung im Verdauungstrakt schützen sollen. Sinha et al. (2018) fanden unter 500 und 1000 mg/Tag eine Erhöhung der systemischen Glutathion-Marker; die Stichprobe war mit zwölf Probanden klein und nicht placebokontrolliert.¹¹

S-Acetyl-L-Glutathion (SAG). Die freie Thiolgruppe am Cystein- Rest des Glutathion-Moleküls ist mit einer Acetylgruppe verestert. Diese Acetylierung verringert die Anfälligkeit gegenüber den Plasma- und Verdauungsenzymen, die freies Glutathion abbauen; die Acetyl- gruppe wird nach Aufnahme in die Zelle intrazellulär abgespalten, womit reduziertes Glutathion freigesetzt wird. Präklinische Arbeiten in Zellkultur- und Tiermodellen haben gezeigt, dass S-Acetyl- Glutathion die intrazellulären GSH-Spiegel anhebt und die Glutathion- abhängige Antwort auf oxidative Belastung verändert.¹³ In einer Studie an Mäusen mit Modell-induzierter Lebererkrankung wurden unter oraler SAG-Gabe stärkere Veränderungen hepatischer Glutathion- Parameter berichtet als unter einer äquimolaren Dosis freien Glutathions.¹⁴ Klinische Vergleichsstudien am Menschen, die direkt S-Acetyl-Glutathion mit reduziertem oder liposomalem Glutathion oder mit N-Acetylcystein vergleichen, liegen bisher nicht in der Qualität randomisierter kontrollierter Studien mit klinischen Endpunkten vor.

Glutathion-Vorstufen. Weil Cystein der limitierende Faktor der Eigensynthese ist, werden cysteinhaltige Verbindungen mit besser verfügbarem oder magensaftstabilerem Profil untersucht. Genannt werden in der Literatur unter anderem N-Acetyl-L-Cystein (NAC), L-Cystein und L-Methionin als methylierte Vorstufe sowie Molken- protein als nahrungsbedingte Cystein-Quelle.¹,³ Eine sachliche Beschreibung dieser Verbindungen findet sich in physiologisch ausgerichteten Übersichten; eine generelle Empfehlung zur Supplementierung lässt sich daraus nicht ableiten und ist eine ärztliche Einzelfallfrage.

Welche Form im Einzelfall medizinisch sinnvoll ist, hängt vom Ziel der Anwendung, den individuellen Voraussetzungen und einer ärztlichen Bewertung ab. Eine generalisierende Wertung „eine Form ist besser als die andere" ist aus der vorliegenden Studienlage nicht belastbar abzuleiten.

Cofaktoren

Selen ist ein essenzieller Cofaktor der Glutathionperoxidasen und der Deiodasen.⁵ Eine ausreichende Selen-Versorgung ist Voraussetzung für die Aktivität dieser Enzyme; eine über den Bedarf hinausgehende Zufuhr verbessert die Aktivität nicht und ist mit eigenen Risiken verbunden.

Lebensstil und Glutathion-Status

In Beobachtungs- und Interventionsstudien sind verschiedene Lebensstil-Faktoren mit dem Glutathion-Status assoziiert. Eine ausgewogene, proteinhaltige Ernährung mit schwefelhaltigen Lebensmitteln (Eier, Fisch, Fleisch, Hülsenfrüchte, Kreuzblütler- Gemüse, Lauchgewächse) liefert die nötigen Aminosäure-Vorstufen. Regelmäßige, moderate körperliche Aktivität ist mit höheren Glutathion-Spiegeln assoziiert; sehr hohe Trainingsbelastungen können den Verbrauch erhöhen.¹,³ Schlafmangel, chronischer Alkoholkonsum und chronischer psychischer Stress sind in mehreren Untersuchungen mit niedrigeren Glutathion-Werten assoziiert worden. Die Übertragung dieser Beobachtungen in individuelle Empfehlungen ist Aufgabe ärztlicher Beratung.

Zusammenfassung

Glutathion ist ein zentrales intrazelluläres Antioxidans und Cosubstrat zahlreicher Entgiftungs- und Redox-Enzyme. Im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone ist es an der Funktion der Glutathion- peroxidasen und an der Regeneration der Selenoenzyme der Deiodase- Familie beteiligt — Befunde, die überwiegend aus in-vitro-Arbeiten und biochemischen Modellen stammen. Klinische Studien zur Wirkung einer Glutathion-Supplementierung auf die Schilddrüsenfunktion liegen in belastbarer Qualität nicht vor.

Bei Hashimoto-Thyreoiditis und bei nichtalkoholischer Fettleber- erkrankung beschreiben kleinere Querschnitts- und Pilotstudien einen veränderten Glutathion-Status. Die Daten reichen für eine Empfehlung zur Supplementierung nicht aus.

Die Verfügbarkeit von Cystein ist der limitierende Faktor der körper- eigenen Glutathion-Synthese. Eine ausreichende Versorgung über die Ernährung sowie ein ausgewogener Lebensstil sind die in der Literatur am breitesten belegten Stellschrauben.

---

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1-2):1-12. DOI: 10.1016/j.mam.2008.08.006.
2. Schweizer U, Chiu J, Köhrle J. Peroxides and peroxide-degrading enzymes in the thyroid. Antioxid Redox Signal. 2008;10(9):1577-1592. DOI: 10.1089/ars.2008.2054.
3. Lu SC. Glutathione synthesis. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(5):3143-3153. DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.09.008.
4. Venditti P, Di Meo S. Thyroid hormone-induced oxidative stress. Cell Mol Life Sci. 2006;63(4):414-434. DOI: 10.1007/s00018-005-5457-9.
5. Köhrle J. Selenium and the thyroid. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(5):392-401. DOI: 10.1097/MED.0000000000000190.
6. Goswami A, Rosenberg IN. Effects of glutathione on iodothyronine 5'-deiodinase activity. Endocrinology. 1988;123(1):192-202. DOI: 10.1210/endo-123-1-192.
7. Rostami R, Aghasi MR, Mohammadi A, Nourooz-Zadeh J. Enhanced oxidative stress in Hashimoto's thyroiditis: inter-relationships to biomarkers of thyroid function. Clin Biochem. 2013;46(4-5):308-312. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2012.11.021.
8. Ates I, Yilmaz FM, Altay M, Yilmaz N, Berker D, Güler S. The relationship between oxidative stress and autoimmunity in Hashimoto's thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2015;173(6):791-799. DOI: 10.1530/EJE-15-0617.
9. Honda Y, Kessoku T, Sumida Y, et al. Efficacy of glutathione for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: an open-label, single-arm, multicenter, pilot study. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):96. DOI: 10.1186/s12876-017-0652-3.
10. Richie JP Jr, Nichenametla S, Neidig W, et al. Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. Eur J Nutr. 2015;54(2):251-263. DOI: 10.1007/s00394-014-0706-z.
11. Sinha R, Sinha I, Calcagnotto A, et al. Oral supplementation with liposomal glutathione elevates body stores of glutathione and markers of immune function. Eur J Clin Nutr. 2018;72(1):105-111. DOI: 10.1038/ejcn.2017.132.
12. Allen J, Bradley RD. Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers. J Altern Complement Med. 2011;17(9):827-833. DOI: 10.1089/acm.2010.0716.
13. Vogel JU, Cinatl J, Dauletbaev N, et al. Effects of S-acetylglutathione in cell and animal model of herpes simplex virus type 1 infection. Med Microbiol Immunol. 2005;194(1-2):55-59. DOI: 10.1007/s00430-003-0212-z.
14. Locigno R, Pincemail J, Henrotin Y, Castronovo V. S-acetyl- glutathione selectively induces apoptosis in human lymphoma cells through a GSH-independent mechanism. Int J Oncol. 2002;20(1):69-75. (Hinweis zur Quelle: präklinische in-vitro- Arbeit; im Text dient sie ausschließlich als Beleg für die biochemische Verfügbarkeit der acetylierten Form.)