N-Acetyl-L-Cystein: Biochemie und Studienlage

N-Acetyl-L-Cystein (NAC) ist ein acetyliertes Derivat der schwefel- haltigen Aminosäure L-Cystein. NAC ist in der Europäischen Union und in der Schweiz als Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln verkehrsfähig und wird seit langem auch in der Pneumologie und in der Notfallmedizin eingesetzt. Im Forschungskontext interessiert NAC vor allem als Cystein-Donor für die körpereigene Glutathion- Synthese, was zu einer Vielzahl mechanistischer und klinischer Studien geführt hat.¹,²,³

Dieser Artikel beschreibt die Biochemie von NAC und ordnet die Studienlage zur Glutathion-Bereitstellung und zu thyreoidalen Fragestellungen ein.

Chemische Eigenschaften

NAC ist ein weisses, gut wasserlösliches Pulver mit einem charakteristischen schwefligen Geruch. Strukturell handelt es sich um L-Cystein mit einer Acetylgruppe an der Aminogruppe (N-Acetyl-Funktion); die freie Thiolgruppe (-SH) am Cystein-Rest bleibt erhalten und ist chemisch reaktiv. Die Acetylierung verbessert die Stabilität im Magen-pH-Bereich und in wässriger Lösung gegenüber freiem L-Cystein, das leicht zu Cystin oxidiert.¹,³

Nach oraler Aufnahme wird ein Teil der Substanz in der Darmwand und in der Leber durch Esterasen und Acylasen deacetyliert; das frei- werdende L-Cystein steht den zellulären Stoffwechselwegen zur Ver- fügung. Pharmakokinetische Studien zu oralem NAC berichten Bio- verfügbarkeiten zwischen rund vier und zehn Prozent — die genaue Zahl variiert je nach Bestimmungsmethode und untersuchter Population.¹

Glutathion-Synthese und Cystein als limitierender Faktor

Glutathion ist ein in nahezu allen Körperzellen vorkommendes Tripeptid aus L-Glutamat, L-Cystein und Glycin. Die Synthese erfolgt in zwei ATP-abhängigen Schritten, die durch die Glutamat-Cystein- Ligase und die Glutathion-Synthetase katalysiert werden. Die Verfügbarkeit der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein ist in den meisten Geweben der geschwindigkeitsbestimmende Faktor.²,⁴

NAC liefert Cystein für diese Synthese, indem es nach Deacetylierung intrazelluläre Cystein-Pools auffüllt. Rushworth und Megson (2014) fassten in einem narrativen Review zusammen, dass orales NAC unter bestimmten Bedingungen zelluläre Glutathion-Spiegel anheben kann; die quantitativen Effekte sind jedoch heterogen und hängen von Dosis, Anwendungsdauer und Ausgangsstatus ab.³

De Rosa et al. (2000) untersuchten in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie über acht Wochen, mit anschliessender offener Verlängerung, die Wirkung von oralem NAC bei Personen mit HIV-Infektion und niedrigem Glutathion-Ausgangsstatus. Unter NAC stiegen die Glutathion-Konzentrationen in mehreren Kompartimenten signifikant gegenüber Placebo.⁵

Biochemischer Kontext: Selenoenzyme der Schilddrüse

Die Schilddrüse weist im Hormonstoffwechsel einen vergleichsweise hohen oxidativen Umsatz auf, weil die Thyreoperoxidase im Rahmen der Hormon-Biosynthese Wasserstoffperoxid zur Jodierung von Tyrosin- Resten benötigt. Die Selenoenzym-Familien der Glutathionperoxidasen und Peroxiredoxine wirken in den Thyreozyten als Gegenspieler dieses oxidativen Drucks.⁶ Die periphere Aktivierung des Prohormons Thyroxin (T4) zum biologisch aktiveren Trijodthyronin (T3) erfolgt durch die Typ-1-Deiodase (DIO1, überwiegend in Leber und Nieren) und die Typ-2-Deiodase (DIO2, in Gehirn, Hypophyse und braunem Fett- gewebe). Beide enthalten Selenocystein im aktiven Zentrum.⁷

Goswami und Rosenberg (1988) untersuchten in einem zellfreien Mikrosomen-System die Abhängigkeit der 5'-Deiodase von reduzierenden Thiolen. In diesem in-vitro-Modell aktivierten physiologische Glutathion-Konzentrationen die 5'-Deiodase-Aktivität in renalen und hepatischen Mikrosomen.⁸ Die Befunde stützen die Annahme, dass die Regeneration des Selenocystein-Zentrums nach jedem Katalyseschritt ein reduzierendes Thiol benötigt. Eine Übertragung dieses Effekts auf den klinischen Verlauf der Schilddrüsenfunktion beim Menschen lässt das Studiendesign nicht zu.

Direkte klinische Studien zu NAC und Schilddrüsenfunktion liegen in belastbarer Qualität nicht vor. Die in der Literatur diskutierte Verbindung zwischen NAC, Glutathion und Selenoenzymen ist überwiegend mechanistisch hergeleitet.

Oxidativer Stress bei Autoimmun-Thyreoiditis

Bei der Hashimoto-Thyreoiditis, einer autoimmunen Entzündung der Schilddrüse, ist oxidativer Stress als pathophysiologischer Begleitfaktor mehrfach beschrieben worden. Die Studienlage besteht überwiegend aus Querschnittsdaten mit kleinen Stichproben.

Rostami et al. (2013) verglichen in einer iranischen Querschnitts- untersuchung 44 neu diagnostizierte Patientinnen mit Hashimoto- Thyreoiditis mit 58 alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen. Die Patientengruppe wies einen reduzierten Glutathion-Status auf; die Glutathion-Konzentration zeigte eine negative Korrelation mit den Spiegeln der Thyreoperoxidase-Antikörper.⁹ Querschnittsstudien beschreiben Assoziationen, nicht Ursachen. Konfundierende Faktoren wie Selen- und Jod-Versorgung, allgemeine Ernährungssituation und Begleiterkrankungen sind in der Interpretation zu berücksichtigen.

Randomisierte kontrollierte Studien zur Wirkung von NAC auf den Verlauf einer Hashimoto-Thyreoiditis oder auf Antikörpertiter sind in der wissenschaftlichen Literatur nicht in belastbarer Qualität abgebildet. Die in einzelnen Mediendarstellungen verbreitete Aussage, NAC senke die TPO-Antikörper, ist klinisch nicht durch eine geeignete Studie belegt.

Studien zur Leberfunktion

Khoshbaten et al. (2010) führten in einer randomisierten Vergleichs- studie an 30 Patientinnen und Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) eine dreimonatige Behandlung mit oralem NAC (2 × 600 mg pro Tag, fünfzehn Probanden) gegenüber Vitamin C (2 × 1 000 mg pro Tag, fünfzehn Probanden) durch. In der NAC-Gruppe sank die Alanin-Aminotransferase signifikant gegenüber der Vitamin-C-Gruppe; sonografisch nahm die Milzgrösse ab. Veränderungen der Aspartat-Aminotransferase, der alkalischen Phosphatase, der Lebergrösse, des Pfortaderdurchmessers oder des sonografischen Steatose-Grades waren statistisch nicht signifikant. Leberbiopsien wurden im Studienprotokoll nicht vorgesehen.¹⁰

Baniasadi et al. (2010) untersuchten an 60 älteren Tuberkulose- Patientinnen und -Patienten den Einsatz von NAC (2 × 600 mg pro Tag) zusätzlich zur tuberkulostatischen Standardtherapie. Im Beobachtungszeitraum von zwei Wochen entwickelten 17 der 32 Personen in der Kontrollgruppe (53 Prozent) eine erhöhte Leber- toxizität durch die Tuberkulosemedikamente; in der NAC-Gruppe (n = 28) wurde keine Lebertoxizität verzeichnet.¹¹ Die Studie ist klein und auf ein spezifisches arzneimittelbedingtes Lebertoxizitäts- Modell beschränkt. Eine Übertragung auf andere klinische Situationen ist nicht zulässig.

In der Notfallmedizin ist NAC seit den 1970er-Jahren als Standard- antidot bei einer Paracetamol-Intoxikation etabliert; die Wirkung beruht auf der Auffüllung hepatischer Glutathion-Vorräte, die für die Konjugation des reaktiven Paracetamol-Metaboliten benötigt werden.¹,²

Sicherheit und bekannte Wechselwirkungen

NAC gilt in den in klinischen Studien verwendeten oralen Dosierungen allgemein als gut verträglich. Beobachtete Nebenwirkungen umfassen überwiegend leichte gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, weicher Stuhl), gelegentlich einen schwefelartigen Geruch von Atemluft oder Urin sowie selten Hautausschlag oder Kopfschmerzen.¹,²

Klinisch relevant ist die pharmakologische Wechselwirkung zwischen NAC und organischen Nitraten wie Nitroglycerin: NAC verstärkt deren vasodilatatorische Wirkung und kann eine ausgeprägte Hypotonie sowie Kopfschmerzen begünstigen.¹² Bei Asthmatikerinnen und Asthmatikern kann inhalatives (nicht orales) NAC Bronchospasmen auslösen; diese Beobachtung stammt aus der pulmonologischen Anwendung als Mukolytikum. Eine theoretisch denkbare Wechselwirkung mit gerinnungs- hemmenden Substanzen wird in pharmakologischen Übersichten diskutiert, ist klinisch aber nicht ausreichend belegt.²

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht ausreichend untersucht und sollte ärztlicher Bewertung vorbehalten bleiben.

Zusammenfassung

N-Acetyl-L-Cystein ist eine acetylierte Form der schwefelhaltigen Aminosäure L-Cystein. Biochemisch dient NAC als Cystein-Donor für die körpereigene Glutathion-Synthese; die Verfügbarkeit von Cystein ist in vielen Geweben der geschwindigkeitsbestimmende Faktor dieser Synthese.

Direkte klinische Studien zur Wirkung von NAC auf die Schilddrüsen- funktion liegen in belastbarer Qualität nicht vor. Eine Verbindung zwischen Glutathion-Status und Schilddrüsenstoffwechsel ist biochemisch über die Selenoenzym-Familien der Glutathionperoxidasen und der Deiodasen plausibel; in-vitro- und Querschnittsdaten beschreiben Assoziationen, keine ursächlichen Beziehungen.

---

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(8):4117-4129. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.04.016.
2. Mokhtari V, Afsharian P, Shahhoseini M, Kalantar SM, Moini A. A review on various uses of N-acetyl cysteine. Cell J. 2017;19(1):11-17. DOI: 10.22074/cellj.2016.4872.
3. Rushworth GF, Megson IL. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits. Pharmacol Ther. 2014;141(2):150-159. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.09.006.
4. Lu SC. Glutathione synthesis. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(5):3143-3153. DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.09.008.
5. De Rosa SC, Zaretsky MD, Dubs JG, et al. N-acetylcysteine replenishes glutathione in HIV infection. Eur J Clin Invest. 2000;30(10):915-929. DOI: 10.1046/j.1365-2362.2000.00736.x.
6. Schweizer U, Chiu J, Köhrle J. Peroxides and peroxide-degrading enzymes in the thyroid. Antioxid Redox Signal. 2008;10(9):1577-1592. DOI: 10.1089/ars.2008.2054.
7. Köhrle J. Selenium and the thyroid. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(5):392-401. DOI: 10.1097/MED.0000000000000190.
8. Goswami A, Rosenberg IN. Effects of glutathione on iodothyronine 5'-deiodinase activity. Endocrinology. 1988;123(1):192-202. DOI: 10.1210/endo-123-1-192.
9. Rostami R, Aghasi MR, Mohammadi A, Nourooz-Zadeh J. Enhanced oxidative stress in Hashimoto's thyroiditis: inter-relationships to biomarkers of thyroid function. Clin Biochem. 2013;46(4-5):308-312. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2012.11.021.
10. Khoshbaten M, Aliasgarzadeh A, Masnadi K, et al. N-acetylcysteine improves liver function in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepat Mon. 2010;10(1):12-16.
11. Baniasadi S, Eftekhari P, Tabarsi P, et al. Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22(10):1235-1238. DOI: 10.1097/MEG.0b013e32833aa11b.
12. Loscalzo J. N-Acetylcysteine potentiates inhibition of platelet aggregation by nitroglycerin. J Clin Invest. 1985;76(2):703-708. DOI: 10.1172/JCI112023.