Mariendistel und Silymarin: Biochemie und Studienlage

Die Mariendistel (Silybum marianum) gehört zu den am längsten phytotherapeutisch untersuchten Pflanzen. Ihre fruchtigen Bestandteile liefern einen Stoffgemisch-Komplex, der seit der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts unter dem Sammelnamen Silymarin in der wissenschaftlichen Literatur erscheint. Silymarin ist Gegenstand zahlreicher präklinischer Arbeiten und einer wachsenden, aber heterogenen klinischen Studienlage zu Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie.

Dieser Artikel beschreibt die botanische Herkunft, die chemische Zusammensetzung, die Pharmakokinetik und die Studienlage von Silymarin. Er ordnet die aktuelle regulatorische Situation der Health Claims Verordnung, VO (EG) Nr. 1924/2006 (HCVO), ein und benennt die Grenzen der Evidenz.

Botanik und Inhaltsstoffe

Die Mariendistel ist eine ein- oder zweijährige Korbblütler-Art, die im Mittelmeerraum heimisch ist und heute weltweit kultiviert wird. Pharmazeutisch verwendet werden die reifen Früchte (Cardui mariae fructus), seltener die Krautteile.¹

Aus den Früchten wird durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln der Silymarin-Komplex gewonnen. Silymarin ist kein einzelner Wirkstoff, sondern ein Gemisch strukturell verwandter Flavonolignane. Die quantitativ wichtigsten Bestandteile sind:²

• Silybin (zwei Diastereomere Silybin A und Silybin B), der grösste Anteil des Komplexes;
• Isosilybin (Isosilybin A und Isosilybin B);
• Silychristin;
• Silydianin.

Daneben enthält Silymarin Flavonoide wie Taxifolin sowie Begleitstoffe. Die Zusammensetzung schwankt je nach Herkunft des Pflanzenmaterials und Extraktionsverfahren; standardisierte Präparate werden in der Regel auf einen Silymarin-Gehalt zwischen 70 und 80 Prozent eingestellt, bezogen auf die Summe der genannten Flavonolignane.¹

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von freiem Silybin gilt als gering. Im Plasma wird Silybin nach Aufnahme rasch in glucuronidierte und sulfatierte Konjugate überführt; ein erheblicher Teil wird über die Galle ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Silybin im Plasma liegt im Bereich von etwa sechs Stunden, mit kurzer Verweilzeit der nicht konjugierten Form.³

Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, wurden Formulierungen entwickelt, in denen Silybin nicht als freier Stoff, sondern als Komplex mit Phosphatidylcholin vorliegt (Silybin-Phosphatidylcholin-Komplex, in der Literatur als IdB 1016 oder unter den Markennamen Silipide und Realsil bezeichnet). In einer Studie an gesunden Probandinnen und Probanden lagen die Plasmaspiegel des Silybins nach Gabe des Komplexes deutlich höher als nach Gabe einer äquimolaren Dosis konventionellen Silymarins.³ Bewertet wurde das als Folge einer verbesserten Passage durch die intestinale Mukosa.

Die Pharmakokinetik der weiteren Silymarin-Bestandteile ist weniger gut untersucht; einige Daten sprechen für ähnlich niedrige Konjugations-bedingte Bioverfügbarkeit von Silychristin und Silydianin.²

Präklinische Mechanismen

In Zellkultur- und Tiermodellen sind verschiedene Mechanismen beschrieben, die zur biologischen Aktivität von Silymarin beitragen können:

• Antioxidative Wirkung. Silybin fängt reaktive Sauerstoffspezies direkt ab und greift in die Lipidperoxidation ein. In Hepatozyten-Modellen wurden Veränderungen des intrazellulären Glutathion-Status berichtet.⁴
• Modulation von Entzündungsmediatoren. In experimentellen Modellen reduzierten Silybin-Konzentrationen im mikromolaren Bereich die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs und die Expression proinflammatorischer Zytokine.⁴
• Antifibrotische Hinweise. In Tiermodellen induzierter Leberfibrose (Tetrachlorkohlenstoff, Gallengangligatur) wurden unter Silybin-Gabe geringere Kollagenablagerungen und eine reduzierte Aktivierung hepatischer Sternzellen beschrieben.⁵
• Interaktion mit zellulären Transportern. Saller und Mitarbeitende referieren Befunde zu einer Modulation von Transportern der ABC-Familie und der Gallensalz-Export-Pumpe.²

Diese Mechanismen sind biochemisch beschrieben, überwiegend in vitro oder im Tiermodell. Eine quantitative Übertragung auf den klinischen Verlauf einer menschlichen Lebererkrankung lässt sich aus den Modellen nicht direkt ableiten.

Klinische Studienlage

Die Mehrzahl der klinischen Arbeiten zu Silymarin betrifft drei Indikationsfelder: nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD/MASLD) einschliesslich Steatohepatitis (NASH/MASH), alkoholische Lebererkrankung und Virushepatitiden (insbesondere Hepatitis C). Die Studien sind methodisch heterogen, oft klein und verwenden unterschiedliche Präparate.

NAFLD/MASLD und NASH

• Loguercio und Mitarbeitende (2012) führten eine multizentrische doppelblinde Phase-III-Studie zu einem Silybin-Phosphatidylcholin-Vitamin-E-Komplex an Patientinnen und Patienten mit histologisch gesicherter NAFLD beziehungsweise NASH durch. Über zwölf Monate berichteten die Autorinnen und Autoren in der Verum-Gruppe einen signifikanten Rückgang der Aminotransferasen (AST, ALT) und der gamma-Glutamyl-Transferase sowie Veränderungen in der Leberhistologie bei einem Teil der Behandelten. Eine Placebo-Kontrolle war eingeschlossen.⁶
• Anushiravani und Mitarbeitende (2019) randomisierten 150 Personen mit sonografisch nachgewiesener NAFLD auf fünf Arme (Lebensstil plus Placebo, Metformin, Silymarin 140 mg pro Tag, Pioglitazon, Vitamin E). Die Studie war doppelblind mit versiegelten Zuordnungsumschlägen. Im Studienverlauf wurden Veränderungen der Aminotransferasen und der sonografisch beurteilten Steatose berichtet.⁷
• Wah Kheong und Mitarbeitende (2017) randomisierten 99 Personen mit histologisch gesicherter NASH auf Silymarin 700 mg dreimal täglich oder Placebo über 48 Wochen. Der primäre kombinierte histologische Endpunkt (Rückgang des NAFLD Activity Score um mindestens 30 Prozent ohne Verschlechterung der Fibrose) wurde im Vergleich zu Placebo numerisch häufiger erreicht; sekundäre Endpunkte wie der Rückgang des Fibrose-Scores zeigten in der Verum-Gruppe eine günstigere Tendenz.⁸

Eine Meta-Analyse der RCTs zum Silybin-Phosphatidylcholin-Vitamin-E-Komplex (Realsil) bei NAFLD und NASH berichtet eine signifikante Reduktion der Aminotransferasen über die einzelnen Studien hinweg. Die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien ist heterogen, und die klinische Bedeutung der Enzymveränderungen für den Langzeitverlauf der Erkrankung ist aus den Daten nicht ableitbar.⁹

Alkoholische und virale Lebererkrankungen

Eine Cochrane-Übersichtsarbeit von Rambaldi und Mitarbeitenden (2007) wertete 13 randomisierte kontrollierte Studien mit zusammen 915 Personen mit alkoholischer Lebererkrankung und/oder Hepatitis B oder C aus. Die Autorinnen und Autoren konnten über alle Studien sowie über die Subgruppe der methodisch hochwertigen Studien keinen signifikanten Effekt der Mariendistel auf die Gesamtmortalität oder die Mortalität durch Lebererkrankung nachweisen. Ein Einfluss auf leberbezogene Komplikationen oder die Leberhistologie liess sich ebenfalls nicht belegen. Die Autorinnen und Autoren formulierten als Schlussfolgerung, dass die vorliegende Evidenz weder für noch gegen einen Effekt der Mariendistel in diesen Indikationen spreche, und forderten hochwertige weitere Studien.¹⁰

Synthese: ältere und neuere Übersichten

• Saller und Mitarbeitende (2001) werteten in einer ausführlichen Übersicht 525 Quellen aus, von denen 36 für eine detaillierte Analyse herangezogen wurden. Die Autorinnen und Autoren ordneten Silymarin als Phytotherapeutikum mit hepatoprotektivem Anspruch ein, hoben die zum damaligen Zeitpunkt unzureichende Evidenzqualität hervor und differenzierten zwischen symptomatischer Wirkung und klinischem Endpunkt.¹¹
• Saller und Mitarbeitende (2007) aktualisierten die Pharmakologie-Übersicht; über 700 Arbeiten wurden gesichtet, 92 Prozent davon auf tierexperimenteller Ebene. Die Autorinnen und Autoren beschrieben Silymarin als „multi-functional and multi-target" wirkendes Stoffgemisch und betonten die Diskrepanz zwischen mechanistischer Evidenz und klinischer Endpunkt-Studien.²

In der Gesamtschau besteht eine breite biochemische und präklinische Daten-Basis, eine wachsende Zahl kleiner bis mittelgrosser randomisierter klinischer Studien mit heterogenen Ergebnissen, und keine etablierte Evidenz für eine Senkung harter Endpunkte (Mortalität, Dekompensation) bei den untersuchten Lebererkrankungen.

Sicherheit und Verträglichkeit

Silymarin gilt in den in klinischen Studien verwendeten Dosierungen allgemein als gut verträglich. Berichtete unerwünschte Wirkungen betreffen überwiegend den Gastrointestinaltrakt — Völlegefühl, weiche Stühle, leichte Übelkeit; gelegentlich werden Kopfschmerzen genannt. Allergische Reaktionen sind selten beschrieben.²,¹¹

Cytochrom-P450-Interaktionen

In vitro hemmen Silymarin und einzelne Komponenten verschiedene Isoformen des Cytochrom-P450-Systems, am ausgeprägtesten CYP3A4 und CYP2C9.¹² Die in vitro gemessenen Hemmkonstanten liegen jedoch mehrfach über den Plasmaspiegeln, die nach oraler Standarddosierung erreicht werden. In klinischen Pharmakokinetik-Studien an Personen, die Substrate dieser Enzyme einnahmen (zum Beispiel Midazolam, Indinavir, Darunavir-Ritonavir), zeigten sich in den meisten Untersuchungen keine klinisch relevanten Veränderungen der Substrat-Pharmakokinetik.¹³ Die Studienlage ist nicht vollständig einheitlich; eine pauschale Aussage zur Bedeutung der CYP-Interaktion im Alltag lässt sich daraus nicht ableiten. Bei einer parallelen Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente, die eng therapeutische Bereiche haben oder über CYP3A4 metabolisiert werden, ist eine ärztliche oder pharmazeutische Abklärung sinnvoll.

Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder

Belastbare Daten zur Anwendung in Schwangerschaft, Stillzeit oder bei Kindern sind begrenzt. In diesen Gruppen besteht keine ausreichende Evidenz, die eine generelle Aussage erlaubt; eine ärztliche Beurteilung im Einzelfall ist erforderlich.

Regulatorische Einordnung in der EU und der Schweiz

Mariendistel-Früchte sind in der EU und in der Schweiz als Lebensmittelzutat und als Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln verkehrsfähig. Bestimmte Mariendistel-Zubereitungen sind daneben arzneilich zugelassen; die arzneimittelrechtliche Einordnung hängt von Präparat, Dosis und Indikationsanspruch ab und ist nicht Gegenstand dieses Artikels.

Im Rahmen der Health Claims Verordnung VO (EG) Nr. 1924/2006 wurden zahlreiche gesundheitsbezogene Angaben zu Mariendistel und Silymarin nach Artikel 13 Absatz 1 zur wissenschaftlichen Bewertung eingereicht. Diese Angaben (insbesondere Aussagen zur Leber, zur Verdauungsfunktion und zum Schutz vor oxidativem Stress) befinden sich seit Anordnung der Europäischen Kommission im sogenannten On-Hold-Status. Sie sind in das EU-Register der zugelassenen oder abgelehnten Claims bislang nicht aufgenommen. Eine abschliessende EU-rechtliche Bewertung steht aus. Bis zur Entscheidung der Kommission ist die Verwendung im kommerziellen Kontext einzelner Mitgliedstaaten unter Bezug auf nationale Übergangsregelungen möglich, rechtlich aber instabil.¹⁴

Zusammenfassung

Silymarin ist ein in der Mariendistel-Frucht enthaltener Flavonolignan-Komplex mit Silybin als quantitativem Hauptanteil. Die orale Bioverfügbarkeit des freien Silybins ist gering; Phosphatidylcholin-Komplexierung erhöht die Plasmaspiegel im Vergleich. Präklinisch sind antioxidative, antiinflammatorische und antifibrotische Effekte beschrieben. Klinische Studien zu nichtalkoholischer Fettlebererkrankung berichten Veränderungen von Aminotransferasen und einzelnen histologischen Parametern; eine Cochrane-Synthese zur alkoholischen und viralen Lebererkrankung fand keinen signifikanten Effekt auf Mortalität oder Komplikationen. Die EU-rechtlichen gesundheitsbezogenen Angaben zu Mariendistel und Silymarin sind aktuell On-Hold. Eine sachliche Einordnung in den Stand der Forschung und in den geltenden Rechtsrahmen ist daher geboten; klinische Entscheidungen über eine Anwendung gehören in die ärztliche Verantwortung.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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3. Barzaghi N, Crema F, Gatti G, Pifferi G, Perucca E. Pharmacokinetic studies on IdB 1016, a silybinphosphatidylcholine complex, in healthy human subjects. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1990;15(4):333-338. DOI: 10.1007/BF03190223.
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