Niedrig-normales freies T3 bei Thyreotropin im Referenzbereich: klinische Konstellation und Einordnung

Auf einem Schilddruesenbefund kann das freie Trijodthyronin (fT3) im unteren Bereich oder unter dem Referenzbereich liegen, waehrend das thyreoidea-stimulierende Hormon (Thyrotropin, TSH) und das freie Thyroxin (fT4) Werte im Referenzbereich aufweisen. Diese Konstellation tritt sowohl bei Personen ohne Schilddruesenhormonsubstitution als auch unter laufender Levothyroxin-Substitution auf und wird in der endokrinologischen Literatur regelmaessig diskutiert.

Dieser Artikel beschreibt, in welchen klinischen Konstellationen ein niedrig-normales oder erniedrigtes fT3 bei TSH im Referenzbereich beobachtet wird, welche Erklaerungsansaetze in der Literatur diskutiert werden und wie die aktuellen Leitlinien der American Thyroid Association (ATA) und der European Thyroid Association (ETA) die Befundlage einordnen. Diagnose- und Therapieentscheidungen sind aerztliche Aufgabe; eine Selbstinterpretation von Einzelparametern ist nicht angezeigt.

1. TSH als Steuerparameter und seine Grenzen

In der hypothalamisch-hypophysaer-thyreoidalen Achse reguliert die Hypophyse die Sekretion von TSH abhaengig vom zirkulierenden T4 und T3. Die intrazellulaere T3-Konzentration in den thyrotropen Zellen der Hypophyse wird ueber lokale Deiodierung von T4 durch die Iodothyronin-Deiodase Typ 2 (DIO2) bereitgestellt; diese lokale Konversion ist hocheffizient und in der Hypophyse staerker reguliert als in vielen anderen Geweben.¹,²

Aus dieser Konfiguration folgt eine in der endokrinologischen Literatur beschriebene Diskussion: Ein TSH im Referenzbereich dokumentiert primaer einen euthyreoten Zustand der hypophysaer-thyreoidalen Achse und nicht zwangslaeufig eine gleichmaessige Versorgung peripherer Gewebe mit T3.³ Hoermann, Midgley, Larisch und Dietrich haben in Uebersichts- und Kohortenarbeiten argumentiert, dass das fT3/fT4-Verhaeltnis und die Beziehung zwischen TSH und freien Hormonen unter Levothyroxin-Substitution von den entsprechenden Beziehungen bei nicht substituierten Personen abweichen koennen.⁴

Diese Diskussion ist Gegenstand der Forschung. Ein allgemein akzeptierter klinischer Schwellenwert, ab dem ein niedrig-normales fT3 bei TSH im Referenzbereich als behandlungsbeduerftig eingestuft wuerde, ist in den ATA- und ETA-Leitlinien nicht etabliert.⁵,⁶

2. Konstellation ohne Schilddruesenhormonsubstitution

Bei Personen ohne Substitution kann ein niedriges fT3 bei sonst unauffaelligem Befund verschiedene Ursachen haben. Die in der Literatur ueberwiegend beschriebene Erklaerung ist das nicht-thyreoidale Krankheitssyndrom (Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS; frueher Euthyroid-Sick-Syndrome oder Low-T3-Syndrome).⁷

Die Konstellation tritt typischerweise bei schwerer akuter Erkrankung, prolongierter kalorischer Restriktion, ausgepraegter systemischer Entzuendung sowie bei einer Reihe internistischer Begleiterkrankungen auf. Sie beruht unter anderem auf einer Hochregulation der Iodothyronin-Deiodase Typ 3 (DIO3), die T4 zu biologisch inaktivem reversen T3 (rT3) und T3 zu Diiodothyronin (T2) umwandelt; parallel ist die DIO1- und DIO2-Aktivitaet reduziert.⁷

Die Interpretation des NTIS ist Gegenstand fortlaufender Diskussion. Die ATA-Leitlinien und Uebersichtsarbeiten zur Schilddruesenfunktion bei kritisch Kranken werten die Veraenderung ueberwiegend als adaptiven Vorgang; randomisierte Studien zur Substitution mit Schilddruesenhormonen im NTIS-Kontext haben keinen konsistenten klinischen Vorteil gezeigt, weshalb eine routinemaessige Substitution in dieser Konstellation nicht empfohlen wird.⁷,⁸

Eine differenzialdiagnostische Abklaerung in dieser Konstellation umfasst aus den Leitlinien heraus unter anderem: Anamnese, Allgemeinbefund, Entzuendungsmarker, Begleitmedikation, Ernaehrungs- und Stresssituation, gegebenenfalls Schilddruesenautoantikoerper und Bildgebung. Die Beurteilung gehoert in die aerztliche Hand.

3. Konstellation unter Levothyroxin-Substitution

Unter Substitution mit Levothyroxin (L-T4) wird das zirkulierende T3 in groesserem Umfang ueber die periphere Konversion des substituierten T4 bereitgestellt; die endogene thyreoidale T3-Sekretion entfaellt bei athyreotischen Personen vollstaendig oder ist bei Personen mit Restfunktion deutlich vermindert.¹,⁴

In Beobachtungsstudien an grossen Kohorten substituierter Personen wird beschrieben, dass das fT3/fT4-Verhaeltnis unter Substitution typischerweise niedriger liegt als bei euthyreoten Personen ohne Substitution; einzelne Personen erreichen unter biochemisch adaequater TSH-Einstellung kein fT3 im mittleren Referenzbereich.⁴,⁹

Gullo, Latina, Frasca und Mitarbeitende (PLoS One 2011) untersuchten in einer monozentrischen Kohorte 1811 athyreotische Personen unter Levothyroxin und beobachteten in einer Subgruppe niedrigere fT3-Werte und niedrigere fT3/fT4-Verhaeltnisse als bei einer euthyreoten Vergleichsgruppe ohne Substitution. Die Studie ist eine beobachtende Kohortenarbeit und erlaubt keine kausale Zuordnung; randomisierte Studien zur klinischen Bedeutung dieser Befundkonstellation sind eingeschraenkt.⁹ Ito und Mitarbeitende (Thyroid 2017) beschrieben in einer japanischen Kohorte athyreotischer Personen unter Levothyroxin vergleichbare Beobachtungen und werteten den Befund als biochemisches Korrelat ohne unmittelbare Therapie-Implikation.¹⁰

Die ETA-Leitlinie 2012 und die ATA-Leitlinie 2014 erwaehnen ein Spektrum persistierender Beschwerden bei einem Teil der unter Levothyroxin substituierten Personen trotz biochemisch eingestellter Parameter; in der ETA-Leitlinie wird dieser Anteil mit etwa 5 bis 10 Prozent angegeben. Die Ursachen werden als heterogen beschrieben (zentrale Sollwertregulation, Begleitkonstellationen, andere Ursachen unspezifischer Symptome, gegebenenfalls eine eingeschraenkte periphere Konversion).⁵,⁶

4. Hilfsindex fT3/fT4-Verhaeltnis: Stellenwert und Grenzen

Das Verhaeltnis von freiem T3 zu freiem T4 wird in der wissenschaftlichen Literatur als deskriptiver Hilfsindex der peripheren Konversion diskutiert. In Forschungsarbeiten wird der Index zur Beschreibung von Gruppenunterschieden zwischen substituierten und nicht substituierten Personen sowie zur differentialdiagnostischen Abgrenzung von Hyperthyreose und destruktiver Thyreoiditis herangezogen.⁴,⁹,¹⁰

Verbindliche, methoden- und assay-uebergreifende Grenzwerte fuer den Quotienten sind nach aktueller Literatur nicht etabliert. Die in einzelnen Publikationen genannten Schwellen variieren zwischen Studien und Assays; der Quotient hat keinen Stellenwert in den ATA- oder ETA-Leitlinien zur Diagnostik der Hypo- oder Hyperthyreose.⁵,⁶ Im Einzelfall ist eine Beurteilung des Quotienten ohne Bezug auf den laborinternen Referenzbereich, die verwendete Messmethode und die klinische Konstellation nicht aussagekraeftig. Eine Selbstberechnung anhand des Befunds und ein direkter Rueckschluss auf eine Konversionsstoerung sind nicht angezeigt.

Eine vertiefte Darstellung des Hilfsindex und der laborchemischen Eigenschaften der freien Hormone findet sich im Schwester-Artikel "Freies T4 und freies T3: Bedeutung, Bestimmung und Einordnung in der Schilddruesendiagnostik". Eine vertiefte Darstellung der Deiodase-Biologie und der Studienlage zur Kombinationstherapie findet sich im Schwester-Artikel "Periphere T4-T3-Konversion: Mechanismus, Diagnostik und Therapiekontext".

5. Genetische Varianten

Eine in der Schilddruesenforschung haeufig untersuchte genetische Variante ist der Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Panicker und Mitarbeitende (J Clin Endocrinol Metab 2009) untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin einen moeglichen Zusammenhang zwischen diesem Polymorphismus und psychologischem Wohlbefinden unter T4-Monotherapie sowie unter einer T4/T3-Kombinationstherapie. In der Subgruppe der homozygoten CC-Traegerinnen und CC-Traeger (etwa 16 Prozent in der WATTS-Kohorte; in Allgemeinbevoelkerungs-Erhebungen werden Haeufigkeiten von etwa 12 bis 15 Prozent berichtet) zeigte sich in der GHQ-12-Auswertung eine staerkere Verbesserung unter Kombinationstherapie.¹¹

Die Befunde sind in der Folge nicht durchgaengig repliziert worden, und die ATA-Leitlinie 2014 stuft die Indikation einer Genotypisierung als nicht ausreichend belegt fuer den klinischen Routineeinsatz ein.⁵ Eine Genotypisierung in der Hypothyreose-Versorgung ist nicht Bestandteil der gegenwaertigen Leitlinienempfehlungen.

6. Modulatoren der peripheren Konversion

In der wissenschaftlichen Literatur werden verschiedene Faktoren beschrieben, die das Verhalten der Deiodasen modulieren. Sie sind als mechanistische Befunde aus tierexperimenteller, zellbiologischer und beobachtender klinischer Forschung berichtet; eine therapeutische Konsequenz fuer den Einzelfall laesst sich daraus nicht generell ableiten:

• Akute und chronische Erkrankungen mit systemischer Entzuendung veraendern die Deiodase-Aktivitaeten (de Vries et al. 2015).⁸
• Lebererkrankungen koennen die Konversionskapazitaet beeinflussen, weil die Leber Hauptort der DIO1-vermittelten T4-Aktivierung ist (Sinha, Singh, Yen 2014).¹²
• Eine ausgepraegte Kalorienrestriktion fuehrt zu einer Verminderung des zirkulierenden T3, was als Adaptationsmechanismus interpretiert wird.¹
• Selen ist als integraler Bestandteil aller drei Deiodasen ein notwendiger Baustein der Enzymaktivitaet.¹ Im EU-Register zugelassen ist fuer Selen der Health Claim "traegt zu einer normalen Schilddruesenfunktion bei" (Identifikationsnummer 1750 im Anhang VO 432/2012 in der Fassung VO 536/2013); eine Aussage zur Konversion ist nicht zugelassen. Eine Verzehrempfehlung mit Krankheitsbezug laesst sich aus der Enzymrolle des Selens nicht ableiten.

Eine routinemaessige Substitution mit Mikronaehrstoffen ohne nachgewiesenen Mangel ist in den aktuellen ATA- und ETA-Leitlinien zur Hypothyreose nicht als Standardmassnahme im Kontext eines niedrig-normalen fT3 vorgesehen.⁵,⁶

7. Diagnostische Aspekte

In der laborchemischen Routinediagnostik der Hypothyreose werden TSH und fT4 bestimmt; fT3 wird im Screening nicht regelhaft ermittelt. Die ergaenzende Bestimmung von fT3 kann in der individuellen Abklaerung sinnvoll sein, insbesondere bei persistierenden Beschwerden unter biochemisch eingestelltem Levothyroxin oder bei Verdacht auf eine T3-Toxikose, und ist Gegenstand der aerztlichen Beurteilung.⁵,¹³

Bei der Beurteilung des fT3 sind methodische Einflussgroessen zu beachten: Die routinemaessig eingesetzten Immunoassays sind nicht methoden- und herstelleruebergreifend standardisiert; Referenzbereiche sind labor- und assayspezifisch.¹⁴ Hochdosiertes Biotin (Vitamin B7) und heterophile Antikoerper koennen in verbreiteten Immunoassays zu falsch hohen oder falsch niedrigen Werten fuehren, ohne dass eine reale Veraenderung der Schilddruesenfunktion vorliegt.¹⁵ Unter laufender Levothyroxin-Substitution ist die zeitliche Positionierung der Blutentnahme zur Tabletteneinnahme dokumentationspflichtig, da fT4 und in geringerem Mass fT3 tageszeitlich und einnahmenah schwanken.⁵,⁶

Die Bestimmung von reverse T3 (rT3) ist in den ATA- und ETA- Leitlinien nicht als Routineparameter etabliert; der diagnostische Wert in der Hypothyreose-Versorgung ist umstritten.⁸ Eine Selbstinterpretation einzelner Verhaeltniswerte oder Einzelparameter ohne Bezug auf den klinischen Gesamtbefund ist nicht geeignet, eine eigenstaendige Diagnose oder eine Therapieentscheidung zu begruenden.

8. Diskussion einer T4/T3-Kombinationstherapie

Sowohl die ETA-Leitlinie 2012 als auch die ATA-Leitlinie 2014 erwaehnen eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin (L-T3) als diskutierte Option fuer eine kleine Subgruppe substituierter Personen mit persistierenden Beschwerden unter L-T4-Monotherapie. Beide Leitlinien empfehlen die Kombinationstherapie jedoch nicht generell und nicht als Erstlinientherapie.⁵,⁶ Mehrere Meta-Analysen randomisierter Studien haben keinen konsistenten Vorteil einer Kombinationstherapie gegenueber der Monotherapie an der Allgemeinbevoelkerung der Hypothyreote-Behandelten gezeigt (Grozinsky-Glasberg et al. 2006).¹⁶

Hintergruende fuer die zurueckhaltende Empfehlung sind nach den Leitlinientexten heterogene Studienergebnisse, die kurze Halbwertszeit von Liothyronin und das Risiko von Symptomspitzen, fehlende Daten zu langfristigen Effekten sowie ein erhoehtes Risiko einer iatrogenen Thyreotoxikose-Konstellation bei nicht engmaschig betreuter Anwendung. Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtige Arzneimittel; Indikationsstellung, Praeparatewahl und Dosistitration sind spezialaerztliche Aufgabe.⁵,⁶

9. Symptomatik und ihre Abgrenzung

Persistierende unspezifische Symptome wie Muedigkeit, verminderte Belastbarkeit, Konzentrationsprobleme, Kaelteempfindlichkeit, Gewichtsveraenderungen und depressive Verstimmung sind in der Allgemeinbevoelkerung haeufig und nicht spezifisch fuer eine Schilddruesenfunktionsstoerung. In den genannten Leitlinien wird ausdruecklich darauf hingewiesen, dass die Ursachen unspezifischer Beschwerden bei substituierten Personen heterogen sind und nicht voreilig einem niedrig-normalen fT3 zugeordnet werden sollten.⁵,⁶

Differentialdiagnostisch zu pruefen sind insbesondere Eisenmangel und andere Anaemien, Vitamin-B12-Mangel, schlafmedizinische Konstellationen, depressive und angstbezogene Symptomatik, Begleiterkrankungen mit Stoffwechsel-Implikation sowie Begleitmedikation. Eine strukturierte Anamnese und eine schrittweise apparative und laborchemische Abklaerung gehoeren in die aerztliche Beurteilung; ein Einzelparameter, der ausserhalb des Referenzbereichs oder am unteren Rand liegt, ist ohne Kontext keine eigenstaendige Diagnose.

10. Zusammenfassung

Ein niedrig-normales oder erniedrigtes fT3 bei TSH und fT4 im Referenzbereich ist eine in der endokrinologischen Praxis vorkommende Befundkonstellation. Bei Personen ohne Substitution wird sie ueberwiegend im Rahmen eines nicht-thyreoidalen Krankheitssyndroms beschrieben; bei substituierten Personen wird sie als biochemisches Korrelat der primaer peripheren T3-Bereitstellung in einer Subgruppe beobachtet.

Verbindliche Schwellenwerte fuer das fT3/fT4-Verhaeltnis sind nach aktueller Leitlinienlage nicht etabliert; eine eigenstaendige Diagnose "Konversionsstoerung" existiert in den internationalen Klassifikationssystemen nicht. Die Beurteilung einer einzelnen Befundkonstellation gehoert in die aerztliche Hand und stuetzt sich auf den Gesamtbefund aus Anamnese, klinischem Bild und Verlauf.

Die ATA-Leitlinie 2014 und die ETA-Leitlinie 2012 sehen die Levothyroxin-Monotherapie als Standardtherapie der manifesten primaeren Hypothyreose. Eine Kombinationstherapie mit Liothyronin ist in spezifischen Konstellationen Gegenstand der spezialaerztlichen Beurteilung, ohne als generelle Empfehlung etabliert zu sein. Eine Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus ist nicht Bestandteil der gegenwaertigen Leitlinienempfehlungen.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89. DOI: 10.1210/edrv.23.1.0455. PMID 11844744.
2. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, Zeoeld A, Bianco AC. Cellular and molecular basis of deiodinase- regulated thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2008;29(7): 898-938. DOI: 10.1210/er.2008-0019. PMID 18815314.
3. Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3): 164-174. DOI: 10.1038/nrendo.2013.258. PMID 24419358.
4. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic Control of the Thyroid-Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:177. DOI: 10.3389/fendo.2015.00177. PMID 26635726.
5. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028. PMID 25266247.
6. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444. PMID 24782999.
7. Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A. Thyroid function in critically ill patients. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(10): 816-825. DOI: 10.1016/S2213-8587(15)00225-9. PMID 26071885.
8. de Vries EM, Fliers E, Boelen A. The molecular basis of the non-thyroidal illness syndrome. J Endocrinol. 2015;225(3):R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0133. PMID 25972358.
9. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One. 2011;6(8):e22552. DOI: 10.1371/journal.pone.0022552. PMID 21829633.
10. Ito M, Miyauchi A, Hisakado M, et al. Biochemical Markers Reflecting Thyroid Function in Athyreotic Patients on Levothyroxine Monotherapy. Thyroid. 2017;27(4):484-490. DOI: 10.1089/thy.2016.0426. PMID 28056653.
11. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5): 1623-1629. DOI: 10.1210/jc.2008-1301. PMID 19190113.
12. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(10):538-545. DOI: 10.1016/j.tem.2014.07.001. PMID 25127738.
13. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421. DOI: 10.1089/thy.2016.0229. PMID 27521067.
14. Midgley JEM. Direct and indirect free thyroxine assay methods: theory and practice. Clin Chem. 2001;47(8):1353-1363. PMID 11468222.
15. Piketty ML, Polak M, Flechtner I, Gonzales-Briceno L, Souberbielle JC. False biochemical diagnosis of hyperthyroidism in streptavidin-biotin-based immunoassays: the problem of biotin intake and related interferences. Clin Chem Lab Med. 2017;55(6):780-788. DOI: 10.1515/cclm-2016-0606. PMID 28076311.
16. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(7):2592-2599. DOI: 10.1210/jc.2006-0448. PMID 16670166.