T4-T3-Kombinationstherapie der Hypothyreose: Leitlinienlage und klinischer Kontext

Die Standardtherapie der manifesten primaeren Hypothyreose ist die orale Substitution mit Levothyroxin (synthetisches T4). Ein Teil der unter dieser Substitution biochemisch eingestellten Patientinnen und Patienten berichtet ueber persistente Beschwerden trotz im Referenzbereich liegender Schilddruesenwerte. In dieser Konstellation wird gelegentlich die ergaenzende Gabe von synthetischem Triiodthyronin (Liothyronin, T3) zusammen mit Levothyroxin diskutiert. Die Indikationsstellung ist spezialaerztlich; Levothyroxin und Liothyronin sind in der Schweiz und in der EU verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Dieser Artikel fasst die Studienlage und die Leitlinienpositionen der American Thyroid Association (ATA), der European Thyroid Association (ETA) und der gemeinsamen Konsensus-Erklaerung ATA/BTA/ETA 2021 zur T4-T3-Kombinationstherapie sachlich zusammen. Er bewertet keine Einzelfaelle und ersetzt keine aerztliche Beurteilung.

1. Physiologischer Hintergrund

Die Schilddruese sezerniert ueberwiegend das Prohormon Thyroxin (T4) sowie in geringerem Umfang Triiodthyronin (T3). In Modellrechnungen aus Tracerstudien wird das thyreoidale Sekretionsverhaeltnis von T4 zu T3 mit ungefaehr 13 zu 1 bis 14 zu 1 angegeben; die Zahl beruht auf Modellannahmen und variiert zwischen den Quellen.¹ Der ueberwiegende Anteil des biologisch aktiven T3 entsteht peripher durch die Familie der Iodothyronin-Deiodasen (DIO1, DIO2, DIO3) aus T4.¹,²

Unter einer Substitution mit Levothyroxin ist diese periphere Konversion der Hauptweg zur Bereitstellung von zirkulierendem T3. Aus dieser Konstellation leitet sich die Forschungsfrage ab, ob eine zusaetzliche Gabe von T3 in jenen Faellen, in denen die periphere Konversion oder die zentrale Sollwertregulation einen euthyreoten Gewebezustand nicht zureichend abbildet, einen klinisch relevanten Nutzen bringen kann.²,³ Die periphere Konversion ist in einem eigenstaendigen Artikel der Wissensdatenbank vertiefend beschrieben.

2. Empirischer Ausgangspunkt: persistente Symptome unter Levothyroxin

Saravanan et al. (2002) berichteten in einer kontrollierten community- basierten Querschnitts-Befragung (n = 597 Personen unter Levothyroxin gegenueber 551 Kontrollpersonen) ein im Mittel niedrigeres psychologisches Wohlbefinden bei substituierten Personen, gemessen unter anderem mit dem General Health Questionnaire.⁴ Spaetere Daten, unter anderem aus Patientenbefragungen, bestaetigten diese Beobachtung in ihrer Tendenz, ohne dass sich daraus eine generelle Empfehlung ableiten liesse.

Die ETA-Leitlinie 2012 (Wiersinga et al.) referiert eine Groessenordnung von etwa 5 bis 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin mit persistenten Beschwerden trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddruesenwerte; die Ursachen werden in der Leitlinie als heterogen und nicht abschliessend geklaert beschrieben.³ Differentialdiagnostisch sind nach Leitlinientext unter anderem andere Stoffwechsel- und psychiatrische Erkrankungen, Schlaf- medizinische Befunde sowie eine veraenderte zentrale Sollwert- regulation in Erwaegung zu ziehen.³,⁵

3. Studienlage zur T4-T3-Kombinationstherapie

3.1 Randomisierte kontrollierte Studien und Meta-Analysen

Mehrere randomisierte Studien und Meta-Analysen haben verglichen, ob eine Kombination aus Levothyroxin und Liothyronin der alleinigen Substitution mit Levothyroxin in Bezug auf Wohlbefinden, kognitive Funktion und Lebensqualitaet ueberlegen ist.

Grozinsky-Glasberg et al. (2006) fassten in einer Meta-Analyse 11 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 1216 Probandinnen und Probanden zusammen. In den gepoolten Daten fand sich kein statistisch signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie gegenueber der Monotherapie hinsichtlich der untersuchten Endpunkte (Lebensqualitaet, depressive Symptome, koerperliche Symptome, Koerpergewicht, Lipidprofil).⁶ Eine spaetere Meta-Analyse von Ma et al. (2009) kam zu vergleichbaren Schlussfolgerungen.⁷

Hennessey und Espaillat (2018) fassten in einer narrativen Uebersicht die seitherige Studienlage zusammen und kamen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die ueberwiegende Mehrheit der RCT-Daten keinen konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie zeigt, bei gleichzeitig anhaltender Heterogenitaet der Studienprotokolle.⁸

3.2 Schilddruesen-Extraktpraeparate

Hoang et al. (2013) verglichen in einem doppelblinden Cross-over-RCT (n = 70) ein getrocknetes Schilddruesenextrakt-Praeparat mit Levothyroxin. In dieser Studie war das primaere Endpunkt-Mass der Lebensqualitaet zwischen beiden Therapieformen nicht signifikant unterschiedlich; ein Teil der Probanden gab in der Praeferenz-Abfrage das Extraktpraeparat an.⁹ Die Studie wird in den Leitlinien als Einzelbefund mit begrenzter Aussagekraft eingeordnet; getrocknete Schilddruesenextrakte sind in der Schweiz und in der EU nicht als Standardtherapie etabliert.⁵,¹⁰

3.3 Subgruppen-Diskussion: DIO2-Polymorphismus

Panicker et al. (2009) untersuchten in der Weston Area T4 T3 Study (WATTS) an 552 Personen unter Levothyroxin den Thr92Ala-Polymorphismus (rs225014) im DIO2-Gen. Traegerinnen und Traeger des homozygoten CC-Genotyps (etwa 16 Prozent in der untersuchten Kohorte) zeigten in der GHQ-12-Auswertung eine staerkere Verbesserung unter Kombinations- therapie als bei T4-Monotherapie.¹¹ Die Befunde wurden in der Folge nicht durchgaengig repliziert; eine Genotypisierung im klinischen Routineeinsatz ist nach Einschaetzung der ATA-Leitlinie 2014 und der Konsensus-Erklaerung 2021 nicht ausreichend belegt.⁵,¹⁰

4. Leitlinienpositionen

4.1 ATA 2014 (Jonklaas et al.)

Die ATA-Leitlinie 2014 hat die Levothyroxin-Monotherapie als Standard- behandlung der Hypothyreose bestaetigt. Zur Kombinationstherapie wird festgehalten, dass die verfuegbaren Daten keinen generellen Vorteil gegenueber der Monotherapie zeigen. Ein zeitlich begrenzter Therapieversuch mit Kombinationstherapie bei Patientinnen und Patienten mit persistierender Symptomatik trotz adaequater Levothyroxin- Einstellung und nach Ausschluss anderer Ursachen wird in der Leitlinie als individuelle aerztliche Entscheidung beschrieben, ohne als Routine- empfehlung ausgesprochen zu werden.⁵

4.2 ETA 2012 (Wiersinga et al.)

Die ETA-Leitlinie 2012 widmet sich speziell der Frage der L-T4 + L-T3- Therapie. Sie beschreibt die Datenlage als nicht konsistent fuer einen generellen Vorteil und gibt einen strukturierten Vorschlag fuer einen moeglichen zeitlich begrenzten Therapieversuch in einer kleinen Sub- gruppe von Patientinnen und Patienten mit persistierenden Beschwerden; ein klares Erfolgskriterium nach mehreren Monaten gilt als Voraussetzung fuer die Weiterfuehrung.³

4.3 Konsensus-Erklaerung ATA, BTA und ETA 2021 (Jonklaas et al.)

Die im Jahr 2021 gemeinsam von der ATA, der British Thyroid Association (BTA) und der ETA erarbeitete Konsensus-Erklaerung¹⁰ ist fuer die aktuelle Einordnung des Themas die zentrale Referenz. Die Erklaerung fasst die seit den Leitlinien 2012 und 2014 hinzugekommenen RCT-Daten zusammen und kommt zu dem Befund, dass 14 ausgewertete klinische Studien insgesamt keinen konsistenten Vorteil der Kombinationstherapie zeigen, bei gleichzeitig fortbestehendem Patienteninteresse und einem nicht zu vernachlaessigenden Anteil von Patientinnen und Patienten, die unter Monotherapie persistente Symptome berichten.

Die Konsensus-Erklaerung formuliert Anforderungen an zukuenftige Studien (laengere Beobachtungszeit, sorgfaeltige Patienten-Selektion, zeitlich verteilte oder retardierte T3-Formulierungen) und beschreibt einen moeglichen, individuell zu fuehrenden Therapieversuch unter spezialaerztlicher Steuerung. Die Erklaerung ersetzt die einzelnen Leitlinien nicht und macht keine generelle Empfehlung fuer die Kombinationstherapie.¹⁰

5. Pharmakokinetische und sicherheitsrelevante Aspekte

Liothyronin hat im Vergleich zu Levothyroxin eine deutlich kuerzere Halbwertszeit. Eine ein- oder zweimal taegliche Einnahme fuehrt im Tagesverlauf zu deutlichen Schwankungen der Serumspiegel; einzelne Untersuchungen beschreiben fuer kurz nach der Einnahme ueberphysiologisch gemessene T3-Spitzenwerte.¹² Dieser pharmakokinetische Aspekt ist ein zentraler Punkt in der Leitlinien-Bewertung: er ist sowohl ein Argument gegen die unkontrollierte Anwendung als auch ein Anlass fuer die in der Konsensus-Erklaerung 2021 formulierte Forderung nach retardierten T3-Praeparaten in zukuenftigen klinischen Studien.¹⁰

Eine Uebersubstitution mit Schilddruesenhormonen ist mit einem erhoehten Risiko fuer Vorhofflimmern und mit Veraenderungen der Knochendichte assoziiert. Die Einschaetzung des kardiovaskulaeren und osteologischen Risikos gehoert zu den ueblichen Erwaegungen in der Indikationsstellung.²,⁵,¹⁰ Spezifische Risikogruppen — Personen mit kardialen Vorerkrankungen, mit Osteoporose, in fortgeschrittenem Alter sowie schwangere oder stillende Personen — werden in den Leitlinien mit erhoehter Zurueckhaltung beurteilt.⁵,¹⁰

6. Diagnostische Aspekte vor einer Therapieentscheidung

In der individualisierten Beurteilung einer persistenten Symptomatik unter Levothyroxin werden in den Leitlinien folgende Aspekte adressiert:

• Bestaetigung der adaequaten Levothyroxin-Substitution (TSH im Referenzbereich, regelhafte Einnahme, Beachtung resorptions- beeinflussender Begleitmedikamente und Begleitstoffe).⁵
• Abklaerung anderer Ursachen unspezifischer Symptome (Eisen- und Vitamin-B12-Status, depressive Symptomatik, Schlafmedizinische Befunde, gastrointestinale Erkrankungen, weitere endokrinologische Differentialdiagnosen).³,⁵
• Bestimmung des freien T3 in der individuellen Abklaerung; das Verhaeltnis fT3/fT4 wird als Forschungsparameter diskutiert, ist jedoch in den Leitlinien nicht als allgemein akzeptiertes Diagnose-Kriterium fuer eine Konversionsstoerung etabliert.²,⁵
• Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus ist im klinischen Routine- einsatz nicht empfohlen.⁵,¹⁰

Eine Selbsteinordnung anhand errechneter Quotienten oder einzelner Symptome ist nicht angezeigt; die Beurteilung gehoert in die aerztliche Mit-Betreuung.

7. Einordnung

Die T4-T3-Kombinationstherapie ist nach Leitlinienlage keine Erst- und keine Routinetherapie der Hypothyreose. Die ueberwiegende Mehrheit der randomisierten Studien zeigt keinen konsistenten Vorteil gegenueber der Levothyroxin-Monotherapie. Die ATA-Leitlinie 2014, die ETA-Leitlinie 2012 und die gemeinsame Konsensus-Erklaerung ATA, BTA und ETA von 2021 beschreiben die Kombinationstherapie als individuelle, zeitlich begrenzte und spezialaerztlich gefuehrte Option fuer eine kleine Subgruppe mit persistenten Beschwerden trotz adaequat eingestellter Monotherapie und nach Ausschluss anderer Ursachen.

Die Auswahl zwischen Praeparaten und die Festlegung von Dosierungen ist Gegenstand der aerztlichen Beurteilung. Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtig; eine Selbstmedikation ohne aerztliche Steuerung ist nicht angezeigt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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3. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.
4. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM. Psychological well-being in patients on "adequate" doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57(5):577-585. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2002.01654.x.
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