Kognitive Beeinträchtigung bei Hashimoto-Thyreoiditis und Hypothyreose: Mechanismen und Differentialdiagnostik

"Brain Fog" ist kein medizinischer Fachbegriff, sondern eine laiensprachliche Sammelbezeichnung für subjektiv empfundene Störungen von Konzentration, Gedächtnis, Wortfindung und mentaler Verarbeitungsgeschwindigkeit. In der medizinischen Literatur werden diese Beschwerden im Kontext der Schilddrüsenkrankheiten unter den Begriffen kognitive Beeinträchtigung, leichte kognitive Störung und affektive Begleitsymptomatik geführt; sie sind Bestandteil des unspezifischen Symptomspektrums einer Hypothyreose und werden auch bei Hashimoto-Thyreoiditis ohne manifeste Funktionsstörung beschrieben.1,2,3

Charakteristisch ist eine erhebliche interindividuelle Streuung der Beschwerdeausprägung, eine Überlagerung mit Müdigkeit, depressiver Symptomatik und Schlafstörungen sowie eine weitgehende Unspezifität im Querschnitt. Eine pauschale Häufigkeitsangabe ist methodisch problematisch, weil die zugrunde liegenden Studien unterschiedliche Erhebungsinstrumente, Patientenkollektive (euthyreot mit Antikörpern, subklinisch hypothyreot, substitutionspflichtig) und Vergleichsgruppen verwenden.1,2

1. Begriffsklärung

Der Begriff "Brain Fog" wird in der englischsprachigen Patienten- und Selbsthilfeliteratur breit verwendet; eine konsentierte diagnostische Definition existiert nicht.4 In der vorliegenden Darstellung wird er als laiensprachlicher Sammelbegriff für folgende neuropsychologisch fassbare Domänen verwendet:1,2

• Aufmerksamkeit und Konzentration (Daueraufmerksamkeit, geteilte Aufmerksamkeit).
• Arbeitsgedächtnis und episodisches Gedächtnis.
• Verarbeitungsgeschwindigkeit (psychomotorische Geschwindigkeit).
• Exekutive Funktionen (Planung, Hemmkontrolle, kognitive Flexibilität).
• Wortflüssigkeit und semantischer Abruf.

Mentale Erschöpfbarkeit und Affektregulation sind in der Literatur eng mit diesen Befunden verknüpft; sie werden hier getrennt behandelt.

2. Mechanismen der kognitiven Beeinträchtigung bei Hypothyreose

Schilddrüsenhormone wirken im zentralen Nervensystem nicht ausschliesslich auf die Energie- und Sauerstoffversorgung der Neuronen, sondern direkt auf Genexpression und Zellfunktion.5 Das biologisch aktive Trijodthyronin (T3) bindet an nukleäre Schilddrüsenhormon-Rezeptoren (TRalpha und TRbeta), die über die gesamte adulte Gehirnentwicklung hinweg in einer Vielzahl von Zielgenen exprimiert sind. Bianco et al. (2019) referieren die Mechanismen, mit denen die Verfügbarkeit von T3 im Gewebe durch die Deiodasen Typ 1, 2 und 3 dynamisch reguliert wird; in zentralen Neuronen und in Gliazellen ist insbesondere die Typ-2-Deiodase für die lokale Bereitstellung von T3 aus T4 verantwortlich.5

Aus dieser Regulation lassen sich die in der Literatur diskutierten Mechanismen der kognitiven Beeinträchtigung bei Hypothyreose ableiten:1,2,5

• Veränderte Genexpression in hippocampalen und kortikalen Neuronen, mit Auswirkungen auf synaptische Plastizität und Langzeit-Potenzierung.
• Verminderte Aktivität im Neurotransmitter-Stoffwechsel (Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin).
• Verlangsamung des zerebralen Glukose-Stoffwechsels in bildgebenden Studien (FDG-PET).
• Störungen der Myelinisierung durch oligodendrozytäre T3-Abhängigkeit; experimentell bei juveniler und perinataler Hypothyreose besser belegt als bei adulter Form.

Samuels (2014) ordnet die klinische Konsequenz wie folgt ein: eine manifeste Hypothyreose ist in funktionell-bildgebenden und neuropsychologischen Studien mit messbaren affektiven und kognitiven Defiziten verbunden; diese sind unter Substitution weitgehend rückbildungsfähig. Eine subklinische Hypothyreose ist im Querschnitt nicht regelhaft mit grösseren Defiziten verbunden; sensitive neuropsychologische Verfahren zeigen geringe Effekte vor allem in Gedächtnis und exekutiven Funktionen.2

3. Kognitive Befunde bei Hashimoto-Thyreoiditis im euthyreoten

Zustand

Eine eigene Gruppe von Untersuchungen befasst sich mit kognitiven und affektiven Befunden bei Hashimoto-Thyreoiditis, wenn die biochemische Schilddrüsenfunktion im Referenzbereich liegt oder unter Substitution stabil ist. Leyhe und Muessig (2014) referieren in einer Übersichtsarbeit eine Reihe von Studien, die bei Patientinnen und Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis in euthyreoter Stoffwechsellage eine erhöhte Prävalenz affektiver Symptome sowie subtile Defizite in Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutiven Funktionen beschreiben.1 Sie diskutieren als mögliche Mechanismen eine direkte autoimmun vermittelte zentralnervöse Komponente, lokale Hormon-Dysregulation auf Gewebs-Ebene trotz normaler Serum-Werte und psychologische Reaktionsmuster auf die chronische Erkrankung.

Eine Quer- und Längsschnitterhebung von Djurovic et al. (Endocrine 2018, 62(1):136-143; n = 130 Hashimoto-Patientinnen und -Patienten unter Langzeit-Levothyroxin, Kontrollgruppe n = 111) berichtete gegenüber der Kontrollgruppe niedrigere Werte in Tests zu Verarbeitungsgeschwindigkeit, Wortflüssigkeit und Lebensqualität sowie häufigere Angabe von Angst und depressiven Symptomen; die Effektstärken waren moderat, ein TPO-Antikörper-Effekt war nicht durchgängig nachweisbar.3 Strukturelle und funktionelle MRT-Studien (beispielhaft Quinque et al. 2014, n = 18 Patientinnen und Patienten unter länger bestehender Levothyroxin-Substitution) beschreiben geringe Veränderungen der grauen Substanz und der funktionellen Konnektivität im Vergleich zu Kontrollen; die klinische Signifikanz dieser Befunde ist Gegenstand laufender Diskussion.6

Die vorliegenden Studien sind in Stichprobengrösse, Erhebungsinstrument und Kontrollgruppen heterogen; eine valide Punktangabe zur Prävalenz subjektiver kognitiver Beschwerden bei Hashimoto-Thyreoiditis ist daraus nicht ableitbar. Pauschalzahlen, wie sie in der Patientenliteratur kursieren ("bis zu 80 Prozent berichten über Brain Fog"), sind durch die zitierten Originalarbeiten nicht gedeckt.

4. Hashimoto-Encephalopathie als seltene Differentialdiagnose

Von den vorgenannten Befunden klar abzugrenzen ist die Hashimoto-Encephalopathie, in der englischsprachigen Literatur auch als "steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis" (SREAT) bezeichnet.7 Sie ist eine seltene neurologische Erkrankung, die nach klinisch eingeführten Kriterien an folgende Punkte gebunden ist:7

• Subakut auftretende Störung der Vigilanz, Verwirrtheit oder neu aufgetretene psychiatrische Symptomatik.
• Begleitende neurologische Befunde wie myoklonische Bewegungen, Krampfanfälle, Sprachstörung oder fokale Defizite.
• Nachweis erhöhter Schilddrüsen-Autoantikörper, insbesondere TPO-Antikörper; die Schilddrüsenfunktion (TSH, fT4) kann dabei euthyreot, hypo- oder hyperthyreot sein.
• Ausschluss anderer Ursachen einer Encephalopathie (infektiös, metabolisch, toxisch, paraneoplastisch).
• Klinisches Ansprechen auf eine hochdosierte Glukokortikoid-Therapie.

Die kausale Beziehung zwischen den Antikörpern und der Encephalopathie ist nicht endgültig geklärt; das Krankheitsbild gehört zu den autoimmunen Encephalopathien und ist eine Diagnose in der überwachten neurologischen Versorgung. Eine subjektiv empfundene Konzentrations- oder Wortfindungs-Störung bei ansonsten unauffälliger Klinik begründet keinen Verdacht auf eine Hashimoto-Encephalopathie. Die Erwähnung in diesem Artikel dient ausschliesslich der Abgrenzung: kognitive Beschwerden bei der überwiegenden Mehrheit der Hashimoto-Patientinnen und -Patienten sind nicht Ausdruck dieser seltenen Differentialdiagnose.

5. Weitere differentialdiagnostische Überlegungen

Subjektiv als Brain Fog erlebte Beschwerden sind unspezifisch und treten bei zahlreichen anderen Konstellationen auf. In der internistischen und neurologischen Differentialdiagnostik werden unter anderem genannt:1,2

• Schlafstörungen, insbesondere obstruktive Schlafapnoe und chronische Insomnie.
• Depressive Störungen und Angststörungen.
• Eisen- und Vitamin-B12-Mangel sowie Folatmangel.
• Diabetes mellitus mit Glukose-Schwankungen, Insulinresistenz.
• Chronische Erschöpfungssyndrome, postvirale Syndrome (unter anderem Long-COVID).
• Pharmakologische Einflüsse (Sedativa, Antihistaminika, Anticholinergika, ZNS-wirksame Schmerzmittel).
• Klimakterische Beschwerden und perimenopausale Hormonumstellung.
• Beginnende kognitive Störungen anderer Genese.

Die Klärung der Ursache ist Gegenstand der ärztlichen Anamnese und Diagnostik. Eine ausschliessliche Zuordnung anhaltender kognitiver Beschwerden zur Hashimoto-Thyreoiditis ohne weiterführende Abklärung ist nicht angezeigt.

6. Versorgungs-Kontext

Bei manifester Hypothyreose ist die Substitution mit Levothyroxin nach den Empfehlungen der American Association of Clinical Endocrinologists und der American Thyroid Association (Garber et al. 2012) Standard; Indikation, Dosis und Kontrolle sind in den Empfehlungen geregelt.8 Eine Mehrzahl der substituierten Patientinnen und Patienten erreicht einen TSH-Wert im Referenzbereich und berichtet einen Rückgang vieler hypothyreoter Beschwerden, einschliesslich kognitiver Symptome.2,8

Ein Teil der Behandelten berichtet jedoch über persistierende kognitive und affektive Beschwerden trotz biochemisch eingestellter Schilddrüsenlage. Ursache, weiterführende Diagnostik und Therapie dieser Konstellation sind Gegenstand aktiver Forschung und gehören in die ärztliche Beurteilung im Einzelfall. Eine Kombinationstherapie aus Levothyroxin und Liothyronin (T3) sowie die Verwendung getrockneter Schilddrüsenextrakte sind in einzelnen Konstellationen erwogen worden; die Studienlage ist heterogen, und die Indikationsstellung ist ärztliche Aufgabe.8

Bestehende Komorbiditäten (autoimmune atrophische Gastritis mit Vitamin-B12-Mangel-Risiko, Zöliakie, Eisenmangel) werden in den Schwester-Artikeln zur Hashimoto-Thyreoiditis und zu den einzelnen Mikronährstoffen referiert; bei klinisch relevanten Defiziten ist die Diagnostik und gegebenenfalls Substitution Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.

7. Zusammenfassung

Subjektiv als Brain Fog erlebte Beschwerden sind Bestandteil des unspezifischen Symptomspektrums bei Hypothyreose und werden auch bei Hashimoto-Thyreoiditis in euthyreoter Stoffwechsellage beschrieben. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind T3-vermittelte Genexpression im zentralen Nervensystem, der zerebrale Energie- und Neurotransmitter-Stoffwechsel sowie eine in der Literatur diskutierte direkte autoimmune Komponente. Pauschalisierende Häufigkeitsangaben und kausale Zuordnungen zu einzelnen Nährstoff-Konstellationen sind durch die vorliegenden Originalarbeiten nicht gedeckt.

Die seltene Hashimoto-Encephalopathie (SREAT) ist eine eigene, neurologisch zu diagnostizierende und zu behandelnde Entität; sie ist von den weit häufigeren, leichteren kognitiven Beschwerden bei Hashimoto-Thyreoiditis klar zu trennen.

Anhaltende kognitive Beschwerden bei bestehender oder vermuteter Schilddrüsenkrankheit werden in der ärztlichen Beurteilung mit der weiterführenden Differentialdiagnostik abgeklärt. Eine allgemeingültige Verzehr- oder Therapieempfehlung gegen "Brain Fog" ist aus den verfügbaren Daten nicht ableitbar.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Leyhe T, Muessig K. Cognitive and affective dysfunctions in autoimmune thyroiditis. Brain Behav Immun. 2014;41:261-266. DOI: 10.1016/j.bbi.2014.03.008.
2. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):377-383. DOI: 10.1097/MED.0000000000000089.
3. Djurovic M, Pereira AM, Smit JWA, et al. Cognitive functioning and quality of life in patients with Hashimoto thyroiditis on long-term levothyroxine replacement. Endocrine. 2018;62(1): 136-143. DOI: 10.1007/s12020-018-1649-6.
4. Theoharides TC, Stewart JM, Hatziagelaki E, Kolaitis G. Brain "fog," inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin. Front Neurosci. 2015;9:225. DOI: 10.3389/fnins.2015.00225.
5. Bianco AC, Dumitrescu A, Gereben B, et al. Paradigms of dynamic control of thyroid hormone signaling. Endocr Rev. 2019;40(4):1000-1047. DOI: 10.1210/er.2018-00275.
6. Quinque EM, Karger S, Arelin K, Schroeter ML, Kratzsch J, Villringer A. Structural and functional MRI study of the brain, cognition and mood in long-term adequately treated Hashimoto's thyroiditis. Psychoneuroendocrinology. 2014;42:188-198. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2014.01.015.
7. Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D. Hashimoto's encephalopathy: epidemiology, pathogenesis and management. CNS Drugs. 2007;21(10):799-811. DOI: 10.2165/00023210-200721100-00002.
8. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012;22(12):1200-1235. DOI: 10.1089/thy.2012.0205.
9. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):391-397. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.007.
10. Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017;390(10101):1550-1562. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30703-1.