Wie die Leber Medikamente und Hormone verarbeitet: First-Pass-Effekt, Cytochrom-P450-System und Phase-II-Konjugation

Die Leber ist Hauptort der Biotransformation oral oder parenteral verabreichter Arzneistoffe und der Verstoffwechselung koerpereigener Hormone. Sie bestimmt damit massgeblich, in welcher Konzentration und in welcher chemischen Form ein Wirkstoff den systemischen Kreislauf erreicht, wie lange er wirkt und ueber welchen Weg er ausgeschieden wird. Stoerungen der Leberfunktion koennen die Pharmakokinetik vieler Arzneimittel veraendern, ohne dass dies aus den Standard-Leberwerten unmittelbar ablesbar waere.

Dieser Artikel beschreibt den First-Pass-Effekt, die Phase-I-Reaktionen mit dem Cytochrom-P450-System und die Phase-II-Konjugations- reaktionen. Anschliessend skizziert er die hepatische Verarbeitung von Schilddruesen- und Steroidhormonen sowie die Faktoren, die die hepatische Metabolisierungskapazitaet veraendern.

1. Der First-Pass-Effekt

Nach oraler Aufnahme wird ein Arzneistoff aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und gelangt ueber die Pfortader zur Leber, bevor er den systemischen Kreislauf erreicht. Bei der ersten Leberpassage metabolisieren hepatische Enzyme einen substanzabhaengigen Anteil des Wirkstoffs; der Anteil, den die Leber bei einer einzigen Passage aus dem Blut entnimmt, wird als hepatische Extraktionsrate bezeichnet.¹ Bei Substanzen mit hoher Extraktion verlaesst nur ein kleiner Teil der oral aufgenommenen Dosis die Leber unveraendert; diese Differenz zwischen aufgenommener und systemisch verfuegbarer Menge ist der praesystemische Metabolismus oder First-Pass-Effekt.²

Das Ausmass ist substanzspezifisch. Fuer Substanzen wie Morphin, Propranolol, Lidocain oder Nitroglycerin liegt die orale Bioverfuegbarkeit nach Pond und Tozer (1984) im Bereich weniger als 30 Prozent der aufgenommenen Dosis, in Einzelfaellen unter 20 Prozent.³ Aus diesem Grund wird Nitroglycerin in der Akutsituation sublingual angewendet, um die Leberpassage zu umgehen. Bei Substanzen mit niedriger Extraktionsrate (zum Beispiel vielen Antibiotika) bleibt die orale Bioverfuegbarkeit nahe der intravenoesen. Pharmakokinetische Lehrbuecher behandeln diese Unterscheidung in der Kategorie "extraction ratio".¹

Bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen mit reduzierter Leberzellmasse oder portosystemischen Shunts ist die First-Pass-Kapazitaet vermindert; in der Folge koennen orale Standard-Dosierungen zu hoeheren als erwarteten Wirkstoffspiegeln fuehren.⁴

2. Phase-I-Reaktionen und das Cytochrom-P450-System

Die hepatische Biotransformation wird klassisch in Phase-I- und Phase-II-Reaktionen unterteilt. Phase-I-Reaktionen sind Oxidation, Reduktion und Hydrolyse; sie fuehren funktionelle Gruppen (etwa Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen) in das Molekuel ein oder demaskieren sie. Damit wird der Stoff staerker polar und steht den nachfolgenden Phase-II-Reaktionen als Substrat zur Verfuegung.⁵⁶

Das menschliche Genom enthaelt 57 funktionelle CYP-Gene; am Stoffwechsel von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika ist eine kleinere Gruppe beteiligt, mit den Isoformen der Familien CYP1, CYP2 und CYP3 im Vordergrund.⁵⁶ Die CYP-Enzyme sind in der Membran des endoplasmatischen Retikulums der Hepatozyten lokalisiert.

Nach der Zusammenstellung von Lynch und Price (2007) decken sechs Isoformen den ueberwiegenden Anteil des Arzneimittelstoffwechsels ab: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP3A5; die Faustregel "sechs Isoformen, rund 90 Prozent der Arzneistoffe" stammt aus dieser und vergleichbaren Uebersichten.⁷ CYP3A4 verstoffwechselt nach Zanger und Schwab (2013) rund die Haelfte aller klinisch verwendeten Arzneistoffe, darunter zahlreiche Statine, Calciumkanalblocker, Immunsuppressiva, viele Benzodiazepine und einige Antibiotika.⁶

Phase-I-Reaktionen koennen einen Wirkstoff inaktivieren, aktivieren oder in einen toxischen Metaboliten ueberfuehren. Sogenannte Prodrugs wie Codein (Aktivierung zu Morphin ueber CYP2D6) werden erst durch den Leberstoffwechsel pharmakologisch wirksam.⁸ Umgekehrt entsteht beim Abbau von Paracetamol unter anderem ueber CYP2E1 und CYP3A4 der reaktive Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI), der bei Ueberschreiten der hepatischen Glutathion-Reserve eine zentrilobulaere Nekrose ausloesen kann.⁹

Zanger und Schwab beschreiben fuer CYP3A4 eine interindividuelle Variabilitaet von mehr als hundertfacher Groessenordnung in Expression und Aktivitaet.⁶ Genetische Polymorphismen, Geschlecht, Alter, Begleitmedikation, Ernaehrung und Lebererkrankungen tragen jeweils zu dieser Variabilitaet bei; in der klinischen Pharmakogenetik werden fuer einzelne Isoformen wie CYP2D6 die Phenotypen "poor", "intermediate", "extensive" und "ultrarapid metabolizer" unterschieden.⁷

3. Phase-II-Reaktionen: Konjugation

In Phase-II-Reaktionen werden die Produkte der Phase-I-Reaktionen oder direkt vorliegende funktionelle Gruppen mit endogenen polaren Substraten gekoppelt. Die wichtigsten Konjugationsreaktionen sind:¹⁰

• Glukuronidierung durch UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) mit UDP-Glukuronsaeure als Donor. Die Glukuronidierung gilt nach Uebersichtsarbeiten als anteilsmaessig wichtigste Phase-II-Reaktion des menschlichen Arzneimittelstoffwechsels; Schaetzungen bewegen sich um eine Groessenordnung von einem Drittel der Phase-II-belegten Arzneistoffe.¹¹ Substrate sind unter anderem Bilirubin, Morphin und zahlreiche Hormone.
• Sulfatierung durch Sulfotransferasen (SULT) mit 3'-Phosphoadenosin-5'-Phosphosulfat (PAPS) als Donor. Sie ist bei niedrigen Substratkonzentrationen kinetisch wichtig und spielt unter anderem im Steroidhormon- und Schilddruesenhormonstoffwechsel eine Rolle.¹⁰
• Glutathion-Konjugation durch Glutathion-S-Transferasen (GST) mit reduziertem Glutathion (GSH) als Donor; ein zentraler Weg fuer die Entgiftung elektrophiler reaktiver Metabolite (zum Beispiel NAPQI beim Paracetamol-Abbau).⁹¹²
• Acetylierung durch N-Acetyltransferasen (NAT1, NAT2). NAT2 ist polymorph; die Unterscheidung in "langsame" und "schnelle" Acetylierer ist klinisch relevant unter anderem fuer Isoniazid und Sulfasalazin.¹⁰

Eine vollstaendige Liste der Phase-II-Reaktionen umfasst zusaetzlich die Methylierung und die Konjugation mit Aminosaeuren (Glycin, Glutamin, Taurin) bei einzelnen Substanzen.¹⁰

4. Verarbeitung koerpereigener Hormone

4.1 Schilddruesenhormone

Die Schilddruese sezerniert ueberwiegend Thyroxin (T4); die periphere Konversion von T4 zum biologisch deutlich wirksameren Trijodthyronin (T3) erfolgt zu wesentlichen Anteilen ausserhalb der Schilddruese. Die Leber ist hier ein Hauptort. Die Dejodierung katalysieren die selenabhaengigen Deiodasen, in der Leber dominiert die Typ-1-Deiodase (DIO1), die sowohl die aeussere als auch die innere Ringdejodierung katalysieren kann und sowohl T3 produzieren als auch T4 zu reverse-T3 inaktivieren kann.¹³

Bruinstroop, van der Spek und Boelen (2023) referieren in ihrer Uebersicht die Rolle hepatischer Deiodasen fuer die systemischen T3-Spiegel und beschreiben Veraenderungen bei chronischen Leberkrankheiten, insbesondere ein "low T3 syndrome" mit reduzierter T4-zu-T3-Konversion und erhoehten reverse-T3-Werten; bei normaler hypophysaerer Regulation kann der TSH-Spiegel dabei unauffaellig bleiben.¹³ Eine aeltere Uebersicht von Malik und Hodgson (2002) beschreibt das Phaenomen klinisch.¹⁴ Neben der Dejodierung werden Schilddruesenhormone in der Leber durch Sulfatierung und Glukuronidierung weiter modifiziert und ueber die Galle ausgeschieden.¹³

Selen ist als Spurenelement Strukturbestandteil der drei bekannten Deiodase-Isoformen. Diese Aussage beschreibt die Biochemie der Enzyme; eine Empfehlung zur Selen-Zufuhr ergibt sich daraus an dieser Stelle nicht. Selen-Bedarf und etwaige Substitution sind individuelle Entscheidungen, die ueber Anamnese, Laborwerte und aerztliche Beratung laufen.

4.2 Steroidhormone

Cortisol, Testosteron, Oestrogene, Progesteron und ihre Metaboliten werden in der Leber ueber Phase-I-Reaktionen, insbesondere durch Hydroxylierungen ueber CYP3A4, sowie ueber Phase-II-Reaktionen, insbesondere Glukuronidierung und Sulfatierung, inaktiviert und ausscheidungsfaehig gemacht. CYP3A4 katalysiert unter anderem die 6-beta-Hydroxylierung von Cortisol und Testosteron und ist damit zugleich ein Schluesselenzym des Steroid- und des Arzneimittelmetabolismus.¹⁵

Bei dekompensierter Leberzirrhose ist die Steroidmetabolisierung veraendert. Quiroz-Aldave et al. (2024) referieren in ihrer Uebersicht zu endokrinen Folgen der Zirrhose, dass eine verminderte hepatische Inaktivierung von Oestrogenen, eine relativ erhoehte Aromataseaktivitaet im peripheren Gewebe und Veraenderungen der Sexualhormon-bindenden Globuline (SHBG) zusammen die Pathogenese der Gynaekomastie und der Hodenatrophie bei zirrhotischen Maennern erklaeren.¹⁶

Die Leber synthetisiert mehrere Transportproteine, ueber die Steroidhormone im Blut zirkulieren, darunter das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) und das Cortisol-bindende Globulin (CBG). Diese Plasmaproteine modulieren den Anteil des freien, biologisch aktiven Hormons.¹⁵

5. Faktoren, die die hepatische Metabolisierung veraendern

5.1 Enzyminduktion und -hemmung

Eine Reihe von Arzneistoffen und Nahrungsbestandteilen aendert Expression oder Aktivitaet hepatischer CYP-Enzyme. Klassische Induktoren steigern die Enzymsynthese und beschleunigen den Abbau gleichzeitig eingenommener Substrate; Beispiele aus der Uebersicht von Lynch und Price (2007) sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).⁷ Die klinische Folge ist eine moegliche Wirkabschwaechung pharmakologisch eingestellter Therapien (zum Beispiel hormoneller Kontrazeptiva, einzelner Antikoagulanzien).

Hemmer (Inhibitoren) reduzieren die Enzymaktivitaet und verlangsamen den Abbau von Substraten. Zanger und Schwab (2013) beschreiben fuer CYP3A4 unter anderem Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin und Furanocumarine aus Grapefruit als Hemmstoffe.⁶ Die enterische CYP3A4-Hemmung durch Grapefruitsaft dominiert die klinische Beobachtung; Hanley et al. (2011) referieren, dass eine hepatische Komponente bei hohen Aufnahmemengen ebenfalls beschrieben wird.¹⁷

5.2 Chronische Lebererkrankungen

Verbeeck (2008) und Palatini und De Martin (2016) fassen die Veraenderungen der Pharmakokinetik bei Leberzirrhose und anderen chronischen Lebererkrankungen zusammen.⁴¹⁸ Charakteristische Befunde sind:

• reduzierte Aktivitaet einzelner CYP-Isoformen, mit CYP1A2 und CYP3A4 unter den am staerksten betroffenen, waehrend CYP2C-Isoformen vergleichsweise stabil bleiben;
• portosystemische Shunts, die den First-Pass-Effekt umgehen;
• reduzierte Synthese von Plasmaproteinen, vor allem Albumin, mit Folgen fuer die Plasmaproteinbindung;
• Phase-II-Glukuronidierung haeufig laenger erhalten als Phase-I-Oxidation.

Eine direkte Messung der hepatischen Metabolisierungskapazitaet im klinischen Routinelabor existiert nicht; der Child-Pugh-Score wird in der Praxis als grober Indikator fuer die Dosisanpassung verwendet, hat aber begrenzte Vorhersagegenauigkeit auf der Ebene des einzelnen Patienten.⁴

5.3 Lebensalter

Sadler et al. (2016) zeigten in einer multi-omischen Auswertung humaner Leberproben, dass die CYP-Expression und -Aktivitaet ueber die Lebensphasen variieren. In der fruehen postnatalen Phase ist das CYP-System noch unreif; einzelne Isoformen erreichen die Erwachsenenaktivitaet erst innerhalb des ersten Lebensjahres oder spaeter.¹⁹ Im hohen Alter sind teilweise reduzierte hepatische Durchblutung und reduzierte Leberzellmasse beschrieben.⁴

5.4 Geschlecht, Ernaehrung, Entzuendung, Schwangerschaft

Zanger und Schwab (2013) ordnen fuer einzelne CYP-Isoformen geschlechtsabhaengige Aktivitaetsdifferenzen, ohne dass diese Differenzen bei jeder Isoform einheitlich sind.⁶ Akute Entzuendungen und Infektionen koennen ueber inflammatorische Zytokine die CYP-Expression herunterregulieren. Waehrend der Schwangerschaft sind Aktivitaetsanstiege fuer CYP3A4 und CYP2D6 sowie ein Abfall der CYP1A2-Aktivitaet beschrieben.⁶

6. Klinische Relevanz

Die Praxisrelevanz dieser Mechanismen liegt in der Erklaerung dreier Beobachtungen:

a) Warum die orale Standarddosis eines Wirkstoffs nicht in jedem Patienten dieselbe Plasmakonzentration erzeugt;

b) warum Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und pflanzlichen Praeparaten zu vorhersehbaren Verschiebungen der Wirkstoffspiegel fuehren koennen;

c) warum die hepatische Funktion in die Indikationsstellung und Dosierung mehrerer Substanzklassen einbezogen wird.

Konkrete Therapieentscheidungen, Dosisanpassungen und die Bewertung einzelner Substanzkombinationen erfolgen aerztlich auf Basis der Fachinformation und der jeweils einschlaegigen Leitlinien. Bei Veraenderungen der Leberwerte oder bei neu auftretenden unspezifischen Beschwerden unter laufender Medikation ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich.

7. Zusammenfassung

Die Leber bestimmt durch den First-Pass-Effekt, die Phase-I-Oxidation durch das Cytochrom-P450-System und die Phase-II-Konjugation, in welcher Form und in welcher Konzentration ein Arzneistoff den systemischen Kreislauf erreicht und wieder verlaesst. CYP3A4 ist am Stoffwechsel der Mehrzahl klinisch verwendeter Arzneistoffe beteiligt und zugleich an der Inaktivierung mehrerer Steroidhormone. Die Phase-II-Reaktionen Glukuronidierung, Sulfatierung, Glutathion-Konjugation und Acetylierung erzeugen wasserloesliche Metaboliten und sind Voraussetzung der biliaeren und renalen Ausscheidung. Schilddruesenhormone werden in der Leber ueber selenhaltige Deiodasen dejodiert und ueber Phase-II-Wege weiter verarbeitet. Genetische Variabilitaet, Begleitmedikation, Nahrungsbestandteile, Lebensalter, Geschlecht, Entzuendungs- und Schwangerschaftszustand sowie chronische Lebererkrankungen veraendern die hepatische Metabolisierungskapazitaet.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine aerztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich. Nahrungsergaenzungsmittel koennen Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis