Vitamin B2 (Riboflavin): Biochemie, Referenzwerte und Studienlage

Vitamin B2, chemisch Riboflavin, ist ein wasserloesliches Vitamin und Vorlaeufer der beiden Flavin-Coenzyme Flavinmononukleotid (FMN) und Flavinadenindinukleotid (FAD). Diese beiden Coenzyme sind die prosthetischen Gruppen einer grossen Zahl von Oxidoreduktasen, die im aeroben Energiestoffwechsel, im Eiweissstoffwechsel, im mitochondrialen Elektronentransport und im Stoffwechsel anderer B-Vitamine eine zentrale Rolle spielen.

Dieser Artikel beschreibt die biochemische Funktion von Riboflavin, die in der Europaeischen Union zugelassenen gesundheitsbezogenen Aussagen, die geltenden Referenzwerte sowie ausgewaehlte Studienlinien. Er bewertet weder Dosen normativ noch trifft er Aussagen zu Krankheitsbildern, die ueber die zugelassenen Claims hinausgehen.

Riboflavin im HCVO-Rahmen

Die Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Kommission, die die Liste zulaessiger gesundheitsbezogener Angaben ueber Lebensmittel festlegt, fuehrt fuer Riboflavin folgende zugelassene Claims auf:¹

• Riboflavin traegt zu einem normalen Energiestoffwechsel bei (Eintraege ID 29, 35, 36, 42).
• Riboflavin traegt zu einer normalen Funktion des Nervensystems bei (ID 213).
• Riboflavin traegt zur Erhaltung normaler Schleimhaeute bei (ID 31).
• Riboflavin traegt zur Erhaltung normaler roter Blutkoerperchen bei (ID 40).
• Riboflavin traegt zur Erhaltung normaler Haut bei (ID 33).
• Riboflavin traegt zur Erhaltung normaler Sehkraft bei (ID 39).
• Riboflavin traegt zu einem normalen Eisenstoffwechsel bei (ID 30, 37).
• Riboflavin traegt dazu bei, die Zellen vor oxidativem Stress zu schuetzen (ID 207).
• Riboflavin traegt zur Verringerung von Muedigkeit und Ermuedung bei (ID 41).

Voraussetzung fuer die Verwendung dieser Claims ist, dass das Lebensmittel mindestens eine signifikante Menge Riboflavin im Sinne des Anhangs der VO (EG) Nr. 1924/2006 (HCVO) enthaelt, was nach Anhang XIII Teil A VO (EU) Nr. 1169/2011 fuer Nahrungsergaenzungs- mittel eine Menge von mindestens 15 % des Naehrstoffbezugswerts je Tagesportion bedeutet.²

Ein eigenstaendiger Health Claim "Riboflavin und Schilddruesen- funktion" oder "Riboflavin bei Hashimoto-Thyreoiditis" existiert in der EU nicht und wird in diesem Artikel auch nicht abgeleitet.

Biochemische Funktion

Riboflavin wird im Duenndarm ueber einen saettigbaren Carrier- vermittelten Transport aufgenommen, im Enterozyten und in der Leber zu FMN phosphoryliert und anschliessend zu FAD adenyliert. FMN und FAD bilden den funktionellen Pool der Flavokoenzyme; ueber 90 % des intrazellulaeren Flavingehalts sind enzymgebunden.³,⁴

Die Flavokoenzyme uebernehmen in der Zelle die Funktion von Elektronen-Akzeptoren und -Donatoren in Redox-Reaktionen. Zu den wesentlichen FAD- und FMN-abhaengigen Reaktionen zaehlen:

• die mitochondriale Atmungskette, insbesondere Komplex I (NADH- Dehydrogenase, FMN-abhaengig) und Komplex II (Succinat- Dehydrogenase, FAD-abhaengig);
• die beta-Oxidation der Fettsaeuren ueber Acyl-CoA-Dehydrogenasen (FAD-abhaengig);
• der Pyridoxin-Stoffwechsel ueber die Pyridoxin-Phosphat-Oxidase (FMN-abhaengig), die Pyridoxin-5'-phosphat zur aktiven Form Pyridoxal-5'-phosphat oxidiert;
• der Folatzyklus ueber die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), die FAD als Cofaktor benoetigt;
• der Tryptophan-Niacin-Stoffwechsel (Umwandlung von Tryptophan zu NAD), in dem mehrere Schritte FAD-abhaengig sind;
• die Glutathionreduktase (FAD-abhaengig), die oxidiertes Glutathiondisulfid zu reduziertem Glutathion regeneriert.³,⁴

Aus dieser breiten metabolischen Einbindung leitet sich die Vielzahl der EFSA-bewerteten und zugelassenen Health Claims ab (Energiestoffwechsel, Eisenstoffwechsel, Erhaltung von Haut, Schleimhaeuten und Sehkraft, Funktion des Nervensystems, Zellschutz vor oxidativem Stress).

Mangelbild

Ein isolierter, ausgepraegter Riboflavin-Mangel ist in westlichen Industrielaendern selten und meist im Rahmen einer kombinierten Unterversorgung mit weiteren B-Vitaminen zu beobachten. Die klinischen Manifestationen werden in der aelteren Literatur als Ariboflavinose zusammengefasst und umfassen Veraenderungen der Schleimhaeute (Cheilitis, anguliere Stomatitis, Glossitis), der Haut (seborrhoische Dermatitis insbesondere im Gesicht), der Augen (Konjunktivitis, korneale Vaskularisierung, Photophobie) und der haematopoetischen Reihe (normochrome, normozytaere Anaemie).³,⁵

Subklinische, marginal erniedrigte Riboflavinspiegel sind in europaeischen und nordamerikanischen Bevoelkerungsstichproben mit relevanter Praevalenz beschrieben, insbesondere bei jungen Frauen, in der Schwangerschaft, bei aelteren Menschen und bei rein pflanzlicher Ernaehrung ohne angereicherte Lebensmittel.⁴,⁶

Diagnostik

Als Biomarker des Riboflavinstatus ist der Aktivitaetskoeffizient der erythrozytaeren Glutathionreduktase (EGRac, auch EGRAC) etabliert. EGR ist ein FAD-abhaengiges Enzym; gemessen wird das Verhaeltnis der Enzymaktivitaet nach Zugabe von FAD in vitro zur Basis-Aktivitaet ohne Zugabe. Ein Wert von 1,0 entspricht einer vollstaendigen Saettigung; konventionell wird ab EGRac >= 1,3 ein biochemischer Riboflavinmangel angenommen.⁶,⁷

Zusaetzlich werden in der Literatur das freie Riboflavin im Urin (ueber 24-Stunden-Sammlung), das Plasma-Riboflavin sowie FMN- und FAD-Konzentrationen in den Erythrozyten beschrieben. Die Korrelation zwischen den verschiedenen Markern ist nicht in allen Studien konsistent; EGRac wird in den europaeischen Bevoelkerungsstudien am haeufigsten eingesetzt.⁶

Referenz- und Aufnahmewerte

Das EFSA-NDA-Panel hat 2017 die Dietary Reference Values fuer Riboflavin neu bewertet und folgende Werte abgeleitet:⁸

• Erwachsene (Maenner und Frauen, ab 18 Jahren): Average Requirement (AR) 1,3 mg/Tag, Population Reference Intake (PRI) 1,6 mg/Tag. Eine geschlechtsspezifische Differenzierung wurde mangels belastbarer Datenbasis nicht vorgenommen.
• Schwangerschaft: AR 1,5 mg/Tag, PRI 1,9 mg/Tag.
• Stillzeit: AR 1,7 mg/Tag, PRI 2,0 mg/Tag.
• Saeuglinge 7–11 Monate: Adequate Intake (AI) 0,4 mg/Tag.
• Kinder und Jugendliche 1–17 Jahre: AR 0,5–1,4 mg/Tag, PRI 0,6–1,6 mg/Tag (altersgestaffelt).

Die ueber die Energie-Aufnahme normierte Aequivalenz lag nach EFSA-Auswertung der vorhandenen Studien bei etwa 0,6 mg pro 1 000 kcal; die Werte wurden zusaetzlich anhand des EGRac- Biomarkers und der Urin-Ausscheidung validiert.⁸

Das EFSA-NDA-Panel hat im Rahmen der Bewertung der Tolerable Upper Intake Levels (2006, Aktualisierung 2018) keinen numerischen Upper Intake Level fuer Riboflavin abgeleitet. Begruendung: Die intestinale Aufnahme ist saettigbar, ueberschuessiges Riboflavin wird renal eliminiert, und in den verfuegbaren Studien wurden auch bei langfristiger hochdosierter Zufuhr keine konsistenten unerwuensch- ten Wirkungen beobachtet. Eine sichtbare gelbliche Verfaerbung des Urins (Flavinurie) wird als pharmakologisch unbedenklich beschrieben.⁹

In den deutschsprachigen Referenzwerken finden sich vergleichbare Werte: Die D-A-CH-Referenzwerte (DGE, OEGE, SGE, Aktualisierung 2020) empfehlen fuer Erwachsene 1,4 mg/Tag (Frauen) bis 1,6 mg/Tag (Maenner) als Schaetzwert, kalibriert auf den Energiebedarf.

Lebensmittelquellen

Riboflavin findet sich in vergleichsweise breiter Streuung in tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln. Mengenmaessig bedeutende Quellen in mitteleuropaeischen Ernaehrungsmustern sind:

• Milch und Milchprodukte (insbesondere Joghurt, Quark, Hartkaese);
• Eier;
• Innereien, vor allem Leber;
• Vollkornprodukte und Weizenkeime;
• Pilze (insbesondere Champignons);
• Nuesse und Mandeln;
• gruenes Blattgemuese.

Riboflavin ist lichtempfindlich; eine ueber laengere Zeit lichtex- ponierte Milch kann mehrere Zehn-Prozent ihres Riboflavin-Gehalts verlieren. Die Stabilitaet in der Hitze ist demgegenueber vergleichsweise hoch; Garverluste liegen je nach Lebensmittel und Zubereitung typischerweise unter 25 %.³,⁴

Riboflavin-Formen in Nahrungsergaenzungsmitteln

In Nahrungsergaenzungsmitteln werden zwei Lieferformen verwendet:

• Riboflavin. Die kristalline, freie Form des Vitamins, in der Anhang II der VO (EG) Nr. 1925/2006 ueber den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zugelassen.
• Riboflavin-5'-phosphat (FMN), Natriumsalz. Eine phosphory- lierte Form, ebenfalls in Anhang II der VO 1925/2006 zugelassen. FMN ist im Dunkelfeld der intestinalen Resorption keine Voraussetzung fuer die Aufnahme — vor dem Carrier-vermittelten Transport in den Enterozyten wird FMN durch intestinale alkali- sche Phosphatasen wieder zu freiem Riboflavin hydrolysiert. Die beiden Formen stehen daher im Aufnahmemodus nicht in einem Verhaeltnis "aktive Form versus inaktive Form", sondern in einem von Loeslichkeit und Stabilitaet gepraegten Verhaeltnis unterschiedlicher Galenik.³,⁴

Eine generelle Ueberlegenheit einer dieser beiden Formen ist aus der Studienlage nicht ableitbar. Welche Form im Einzelfall geeignet ist, haengt von der Rezeptur, der Galenik und der ernaehrungsmedizinischen Indikation ab und gehoert in die aerztliche oder ernaehrungswissenschaftliche Beurteilung.

Studienlinien

Riboflavin, MTHFR-Polymorphismus und Homocystein. Eine in der Literatur breit untersuchte Frage ist die Interaktion zwischen Riboflavinstatus und dem haeufigen Polymorphismus C677T im Gen der MTHFR. MTHFR ist FAD-abhaengig; in den Traegern des homozygoten TT-Genotyps ist die Enzymaktivitaet thermolabil und in vitro auf ungefaehr die Haelfte des Wildtyps reduziert.

McNulty und Kollegen (2006) untersuchten in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 77 erwachsenen Probanden mit homozygotem MTHFR-677TT-Genotyp den Effekt einer 12-woechigen Riboflavin-Supplementation (1,6 mg/Tag) auf das Plasma-Homocystein. Die Riboflavin-Gabe senkte das Plasma-Homocystein in dieser Subgruppe signifikant, ohne vergleichbare Wirkung bei Traegern des CT- oder CC-Genotyps. Die Studienpopulation war auf irische Erwachsene mit moderat erhoehten Ausgangs-Homocysteinwerten beschraenkt.¹⁰ Eine kausale Verknuepfung zwischen Riboflavinstatus und kardiovaskulaeren Endpunkten ist aus dieser und vergleichbaren Studien nicht ableitbar; die Endpunkte waren biochemisch (Homocystein), nicht klinisch.

Riboflavin und Eisenstoffwechsel. Mehrere Beobachtungs- und Interventionsstudien beschreiben einen Zusammenhang zwischen Riboflavinmangel und einer eingeschraenkten haematologischen Antwort auf eine Eisensubstitution. Powers (2003) fasste die Datenlage in einer Uebersichtsarbeit zusammen und beschrieb mechanistische Hinweise auf eine verminderte intestinale Eisen- Aufnahme und eine verminderte Mobilisierung des Speichereisens bei Riboflavinmangel.³ Die Studien sind ueberwiegend heterogen in Population und Methodik; die EFSA-Bewertung 2010 hat den Riboflavin-Eisenstoffwechsel-Claim (IDs 30 und 37) auf dieser Datenbasis positiv bewertet.¹¹

Riboflavin und Sehfunktion. Die Beteiligung der Flavokoenzyme an der Glutathionreduktase und an Stoffwechselwegen der Linse und der Hornhaut ist beschrieben; eine ueber den zugelassenen Claim "Erhaltung normaler Sehkraft" hinausgehende Aussage zu konkreten Augenkrankheiten ist aus den vorliegenden Studien nicht abgesichert und wird hier nicht getroffen.³,⁴

Zusammenfassung

Riboflavin (Vitamin B2) ist ein wasserloesliches Vitamin und Vorlaeufer der Flavokoenzyme FMN und FAD, die in einer Vielzahl von Redoxreaktionen — von der mitochondrialen Atmungskette ueber die Fettsaeureoxidation bis zum Folat-, Pyridoxin- und Tryptophan-Niacin-Stoffwechsel — als prosthetische Gruppen fungieren. Auf dieser breiten metabolischen Basis ruht die Mehrzahl der in der EU zugelassenen gesundheitsbezogenen Aussagen (Energiestoffwechsel, Funktion des Nervensystems, Erhaltung von Haut, Schleimhaeuten, Sehkraft und roter Blutkoerperchen, Eisenstoffwechsel, Zellschutz vor oxidativem Stress sowie Verringerung von Muedigkeit und Ermuedung).

Das EFSA-NDA-Panel hat 2017 fuer Erwachsene einen Population Reference Intake von 1,6 mg/Tag und einen Average Requirement von 1,3 mg/Tag abgeleitet, ohne geschlechtsspezifische Differenzierung; fuer Schwangerschaft und Stillzeit gelten leicht erhoehte Werte. Ein numerischer Tolerable Upper Intake Level wurde nicht festgelegt, da Riboflavin saettigbar resorbiert und im Ueberschuss renal eliminiert wird und keine konsistenten Daten zu unerwuenschten Wirkungen vorliegen.

Die Studienlage zu spezifischen Fragestellungen — insbesondere zur Interaktion mit dem MTHFR-C677T-Polymorphismus im Homocystein- Stoffwechsel und zum Eisenstoffwechsel — ist konsistent mit der biochemischen Rolle der Flavokoenzyme, erlaubt aber keine klinisch-therapeutischen Ableitungen, die ueber die zugelassenen Health Claims hinausgehen.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine aerztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich. Nahrungsergaenzungsmittel koennen Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Kommission vom 16. Mai 2012 zur Festlegung einer Liste zulaessiger anderer gesundheitsbezogener Angaben ueber Lebensmittel als Angaben ueber die Reduzierung eines Krankheitsrisikos sowie die Entwicklung und die Gesundheit von Kindern. Amtsblatt der EU L 136/1, mit nachfolgenden AEnderungen.
2. Verordnung (EU) Nr. 1169/2011 des Europaeischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2011 betreffend die Information der Verbraucher ueber Lebensmittel (LMIV), Anhang XIII. Amtsblatt der EU L 304/18.
3. Powers HJ. Riboflavin (vitamin B-2) and health. Am J Clin Nutr. 2003;77(6):1352-1360. DOI: 10.1093/ajcn/77.6.1352.
4. Northrop-Clewes CA, Thurnham DI. The Discovery and Characterization of Riboflavin. Ann Nutr Metab. 2012;61(3):224-230. DOI: 10.1159/000343111.
5. Said HM. Water-soluble vitamins. World Rev Nutr Diet. 2015;111:30-37. DOI: 10.1159/000362294.
6. Hoey L, McNulty H, Strain JJ. Studies of biomarker responses to intervention with riboflavin: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1960S-1980S. DOI: 10.3945/ajcn.2009.27230B.
7. Mushtaq S, Su H, Hill MH, Powers HJ. Erythrocyte glutathione reductase activity coefficient: development of a protocol for the assessment of riboflavin status. Br J Nutr. 2009;102(8):1158-1163. DOI: 10.1017/S0007114509371117.
8. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for riboflavin. EFSA Journal. 2017;15(8):4919. DOI: 10.2903/j.efsa.2017.4919.
9. EFSA, Scientific Committee on Food / Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals. EFSA 2006 (zusammenfassendes Dokument); Aktualisierung der UEbersicht ueber Tolerable Upper Intake Levels 2018.
10. McNulty H, Dowey LRC, Strain JJ, et al. Riboflavin Lowers Homocysteine in Individuals Homozygous for the MTHFR 677C->T Polymorphism. Circulation. 2006;113(1):74-80. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.580332.
11. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to riboflavin (vitamin B2). EFSA Journal. 2010;8(10):1814. DOI: 10.2903/j.efsa.2010.1814.