Vitamin B2 (Riboflavin): Biochemie, Referenzwerte und Studienlage

Vitamin B2, chemisch Riboflavin, ist ein wasserlösliches Vitamin und Vorläufer der beiden Flavin-Coenzyme Flavinmononukleotid (FMN) und Flavinadenindinukleotid (FAD). Diese beiden Coenzyme sind die prosthetischen Gruppen einer grossen Zahl von Oxidoreduktasen, die im aeroben Energiestoffwechsel, im Eiweissstoffwechsel, im mitochondrialen Elektronentransport und im Stoffwechsel anderer B-Vitamine eine zentrale Rolle spielen.

Dieser Artikel beschreibt die biochemische Funktion von Riboflavin, die in der Europäischen Union zugelassenen gesundheitsbezogenen Aussagen, die geltenden Referenzwerte sowie ausgewählte Studienlinien. Er bewertet weder Dosen normativ noch trifft er Aussagen zu Krankheitsbildern, die über die zugelassenen Claims hinausgehen.

Riboflavin im HCVO-Rahmen

Die Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Kommission, die die Liste zulässiger gesundheitsbezogener Angaben über Lebensmittel festlegt, führt für Riboflavin folgende zugelassene Claims auf:¹

Riboflavin trägt zu einem normalen Energiestoffwechsel bei (Einträge ID 29, 35, 36, 42).
Riboflavin trägt zu einer normalen Funktion des Nervensystems bei (ID 213).
Riboflavin trägt zur Erhaltung normaler Schleimhäute bei (ID 31).
Riboflavin trägt zur Erhaltung normaler roter Blutkörperchen bei (ID 40).
Riboflavin trägt zur Erhaltung normaler Haut bei (ID 33).
Riboflavin trägt zur Erhaltung normaler Sehkraft bei (ID 39).
Riboflavin trägt zu einem normalen Eisenstoffwechsel bei (ID 30, 37).
Riboflavin trägt dazu bei, die Zellen vor oxidativem Stress zu schützen (ID 207).
Riboflavin trägt zur Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung bei (ID 41).

Voraussetzung für die Verwendung dieser Claims ist, dass das Lebensmittel mindestens eine signifikante Menge Riboflavin im Sinne des Anhangs der VO (EG) Nr. 1924/2006 (HCVO) enthält, was nach Anhang XIII Teil A VO (EU) Nr. 1169/2011 für Nahrungsergänzungsmittel eine Menge von mindestens 15 % des Nährstoffbezugswerts je Tagesportion bedeutet.²

Ein eigenständiger Health Claim "Riboflavin und Schilddrüsenfunktion" oder "Riboflavin bei Hashimoto-Thyreoiditis" existiert in der EU nicht und wird in diesem Artikel auch nicht abgeleitet.

Biochemische Funktion

Riboflavin wird im Dünndarm über einen sättigbaren Carrier-vermittelten Transport aufgenommen, im Enterozyten und in der Leber zu FMN phosphoryliert und anschliessend zu FAD adenyliert. FMN und FAD bilden den funktionellen Pool der Flavokoenzyme; über 90 % des intrazellulären Flavingehalts sind enzymgebunden.³,⁴

Die Flavokoenzyme übernehmen in der Zelle die Funktion von Elektronen-Akzeptoren und -Donatoren in Redox-Reaktionen. Zu den wesentlichen FAD- und FMN-abhängigen Reaktionen zählen:

die mitochondriale Atmungskette, insbesondere Komplex I (NADH-Dehydrogenase, FMN-abhängig) und Komplex II (Succinat-Dehydrogenase, FAD-abhängig);
die beta-Oxidation der Fettsäuren über Acyl-CoA-Dehydrogenasen (FAD-abhängig);
der Pyridoxin-Stoffwechsel über die Pyridoxin-Phosphat-Oxidase (FMN-abhängig), die Pyridoxin-5'-phosphat zur aktiven Form Pyridoxal-5'-phosphat oxidiert;
der Folatzyklus über die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), die FAD als Cofaktor benötigt;
der Tryptophan-Niacin-Stoffwechsel (Umwandlung von Tryptophan zu NAD), in dem mehrere Schritte FAD-abhängig sind;
die Glutathionreduktase (FAD-abhängig), die oxidiertes Glutathiondisulfid zu reduziertem Glutathion regeneriert.³,⁴

Aus dieser breiten metabolischen Einbindung leitet sich die Vielzahl der EFSA-bewerteten und zugelassenen Health Claims ab (Energiestoffwechsel, Eisenstoffwechsel, Erhaltung von Haut, Schleimhäuten und Sehkraft, Funktion des Nervensystems, Zellschutz vor oxidativem Stress).

Mangelbild

Ein isolierter, ausgeprägter Riboflavin-Mangel ist in westlichen Industrieländern selten und meist im Rahmen einer kombinierten Unterversorgung mit weiteren B-Vitaminen zu beobachten. Die klinischen Manifestationen werden in der älteren Literatur als Ariboflavinose zusammengefasst und umfassen Veränderungen der Schleimhäute (Cheilitis, anguliere Stomatitis, Glossitis), der Haut (seborrhoische Dermatitis insbesondere im Gesicht), der Augen (Konjunktivitis, korneale Vaskularisierung, Photophobie) und der hämatopoetischen Reihe (normochrome, normozytäre Anämie).³,⁵

Subklinische, marginal erniedrigte Riboflavinspiegel sind in europäischen und nordamerikanischen Bevölkerungsstichproben mit relevanter Prävalenz beschrieben, insbesondere bei jungen Frauen, in der Schwangerschaft, bei älteren Menschen und bei rein pflanzlicher Ernährung ohne angereicherte Lebensmittel.⁴,⁶

Diagnostik

Als Biomarker des Riboflavinstatus ist der Aktivitätskoeffizient der erythrozytären Glutathionreduktase (EGRac, auch EGRAC) etabliert. EGR ist ein FAD-abhängiges Enzym; gemessen wird das Verhältnis der Enzymaktivität nach Zugabe von FAD in vitro zur Basis-Aktivität ohne Zugabe. Ein Wert von 1,0 entspricht einer vollständigen Sättigung; konventionell wird ab EGRac >= 1,3 ein biochemischer Riboflavinmangel angenommen.⁶,⁷

Zusätzlich werden in der Literatur das freie Riboflavin im Urin (über 24-Stunden-Sammlung), das Plasma-Riboflavin sowie FMN- und FAD-Konzentrationen in den Erythrozyten beschrieben. Die Korrelation zwischen den verschiedenen Markern ist nicht in allen Studien konsistent; EGRac wird in den europäischen Bevölkerungsstudien am häufigsten eingesetzt.⁶

Referenz- und Aufnahmewerte

Das EFSA-NDA-Panel hat 2017 die Dietary Reference Values für Riboflavin neu bewertet und folgende Werte abgeleitet:⁸

Erwachsene (Männer und Frauen, ab 18 Jahren): Average Requirement (AR) 1,3 mg/Tag, Population Reference Intake (PRI) 1,6 mg/Tag. Eine geschlechtsspezifische Differenzierung wurde mangels belastbarer Datenbasis nicht vorgenommen.
Schwangerschaft: AR 1,5 mg/Tag, PRI 1,9 mg/Tag.
Stillzeit: AR 1,7 mg/Tag, PRI 2,0 mg/Tag.
Säuglinge 7–11 Monate: Adequate Intake (AI) 0,4 mg/Tag.
Kinder und Jugendliche 1–17 Jahre: AR 0,5–1,4 mg/Tag, PRI 0,6–1,6 mg/Tag (altersgestaffelt).

Die über die Energie-Aufnahme normierte Äquivalenz lag nach EFSA-Auswertung der vorhandenen Studien bei etwa 0,6 mg pro 1 000 kcal; die Werte wurden zusätzlich anhand des EGRac-Biomarkers und der Urin-Ausscheidung validiert.⁸

Das EFSA-NDA-Panel hat im Rahmen der Bewertung der Tolerable Upper Intake Levels (2006, Aktualisierung 2018) keinen numerischen Upper Intake Level für Riboflavin abgeleitet. Begründung: Die intestinale Aufnahme ist sättigbar, überschüssiges Riboflavin wird renal eliminiert, und in den verfügbaren Studien wurden auch bei langfristiger hochdosierter Zufuhr keine konsistenten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Eine sichtbare gelbliche Verfärbung des Urins (Flavinurie) wird als pharmakologisch unbedenklich beschrieben.⁹

In den deutschsprachigen Referenzwerken finden sich vergleichbare Werte: Die D-A-CH-Referenzwerte (DGE, ÖGE, SGE, Aktualisierung 2020) empfehlen für Erwachsene 1,4 mg/Tag (Frauen) bis 1,6 mg/Tag (Männer) als Schätzwert, kalibriert auf den Energiebedarf.

Lebensmittelquellen

Riboflavin findet sich in vergleichsweise breiter Streuung in tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln. Mengenmässig bedeutende Quellen in mitteleuropäischen Ernährungsmustern sind:

Milch und Milchprodukte (insbesondere Joghurt, Quark, Hartkäse);
Eier;
Innereien, vor allem Leber;
Vollkornprodukte und Weizenkeime;
Pilze (insbesondere Champignons);
Nüsse und Mandeln;
grünes Blattgemüse.

Riboflavin ist lichtempfindlich; eine über längere Zeit lichtexponierte Milch kann mehrere Zehn-Prozent ihres Riboflavin-Gehalts verlieren. Die Stabilität in der Hitze ist demgegenüber vergleichsweise hoch; Garverluste liegen je nach Lebensmittel und Zubereitung typischerweise unter 25 %.³,⁴

Riboflavin-Formen in Nahrungsergänzungsmitteln

In Nahrungsergänzungsmitteln werden zwei Lieferformen verwendet:

Riboflavin. Die kristalline, freie Form des Vitamins, in der Anhang II der VO (EG) Nr. 1925/2006 über den Zusatz von Vitaminen und Mineralstoffen zugelassen.
Riboflavin-5'-phosphat (FMN), Natriumsalz. Eine phosphorylierte Form, ebenfalls in Anhang II der VO 1925/2006 zugelassen. FMN ist im Dunkelfeld der intestinalen Resorption keine Voraussetzung für die Aufnahme — vor dem Carrier-vermittelten Transport in den Enterozyten wird FMN durch intestinale alkalische Phosphatasen wieder zu freiem Riboflavin hydrolysiert. Die beiden Formen stehen daher im Aufnahmemodus nicht in einem Verhältnis "aktive Form versus inaktive Form", sondern in einem von Löslichkeit und Stabilität geprägten Verhältnis unterschiedlicher Galenik.³,⁴

Eine generelle Überlegenheit einer dieser beiden Formen ist aus der Studienlage nicht ableitbar. Welche Form im Einzelfall geeignet ist, hängt von der Rezeptur, der Galenik und der ernährungsmedizinischen Indikation ab und gehört in die ärztliche oder ernährungswissenschaftliche Beurteilung.

Studienlinien

Riboflavin, MTHFR-Polymorphismus und Homocystein. Eine in der Literatur breit untersuchte Frage ist die Interaktion zwischen Riboflavinstatus und dem häufigen Polymorphismus C677T im Gen der MTHFR. MTHFR ist FAD-abhängig; in den Trägern des homozygoten TT-Genotyps ist die Enzymaktivität thermolabil und in vitro auf ungefähr die Hälfte des Wildtyps reduziert.

McNulty und Kollegen (2006) untersuchten in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 77 erwachsenen Probanden mit homozygotem MTHFR-677TT-Genotyp den Effekt einer 12-wöchigen Riboflavin-Supplementation (1,6 mg/Tag) auf das Plasma-Homocystein. Die Riboflavin-Gabe senkte das Plasma-Homocystein in dieser Subgruppe signifikant, ohne vergleichbare Wirkung bei Trägern des CT- oder CC-Genotyps. Die Studienpopulation war auf irische Erwachsene mit moderat erhöhten Ausgangs-Homocysteinwerten beschränkt.¹⁰ Eine kausale Verknüpfung zwischen Riboflavinstatus und kardiovaskulären Endpunkten ist aus dieser und vergleichbaren Studien nicht ableitbar; die Endpunkte waren biochemisch (Homocystein), nicht klinisch.

Riboflavin und Eisenstoffwechsel. Mehrere Beobachtungs- und Interventionsstudien beschreiben einen Zusammenhang zwischen Riboflavinmangel und einer eingeschränkten hämatologischen Antwort auf eine Eisensubstitution. Powers (2003) fasste die Datenlage in einer Übersichtsarbeit zusammen und beschrieb mechanistische Hinweise auf eine verminderte intestinale Eisen-Aufnahme und eine verminderte Mobilisierung des Speichereisens bei Riboflavinmangel.³ Die Studien sind überwiegend heterogen in Population und Methodik; die EFSA-Bewertung 2010 hat den Riboflavin-Eisenstoffwechsel-Claim (IDs 30 und 37) auf dieser Datenbasis positiv bewertet.¹¹

Riboflavin und Sehfunktion. Die Beteiligung der Flavokoenzyme an der Glutathionreduktase und an Stoffwechselwegen der Linse und der Hornhaut ist beschrieben; eine über den zugelassenen Claim "Erhaltung normaler Sehkraft" hinausgehende Aussage zu konkreten Augenkrankheiten ist aus den vorliegenden Studien nicht abgesichert und wird hier nicht getroffen.³,⁴

Zusammenfassung

Riboflavin (Vitamin B2) ist ein wasserlösliches Vitamin und Vorläufer der Flavokoenzyme FMN und FAD, die in einer Vielzahl von Redoxreaktionen — von der mitochondrialen Atmungskette über die Fettsäureoxidation bis zum Folat-, Pyridoxin- und Tryptophan-Niacin-Stoffwechsel — als prosthetische Gruppen fungieren. Auf dieser breiten metabolischen Basis ruht die Mehrzahl der in der EU zugelassenen gesundheitsbezogenen Aussagen (Energiestoffwechsel, Funktion des Nervensystems, Erhaltung von Haut, Schleimhäuten, Sehkraft und roter Blutkörperchen, Eisenstoffwechsel, Zellschutz vor oxidativem Stress sowie Verringerung von Müdigkeit und Ermüdung).

Das EFSA-NDA-Panel hat 2017 für Erwachsene einen Population Reference Intake von 1,6 mg/Tag und einen Average Requirement von 1,3 mg/Tag abgeleitet, ohne geschlechtsspezifische Differenzierung; für Schwangerschaft und Stillzeit gelten leicht erhöhte Werte. Ein numerischer Tolerable Upper Intake Level wurde nicht festgelegt, da Riboflavin sättigbar resorbiert und im Überschuss renal eliminiert wird und keine konsistenten Daten zu unerwünschten Wirkungen vorliegen.

Die Studienlage zu spezifischen Fragestellungen — insbesondere zur Interaktion mit dem MTHFR-C677T-Polymorphismus im Homocystein-Stoffwechsel und zum Eisenstoffwechsel — ist konsistent mit der biochemischen Rolle der Flavokoenzyme, erlaubt aber keine klinisch-therapeutischen Ableitungen, die über die zugelassenen Health Claims hinausgehen.

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

Verordnung (EU) Nr. 432/2012 der Kommission vom 16. Mai 2012 zur Festlegung einer Liste zulässiger anderer gesundheitsbezogener Angaben über Lebensmittel als Angaben über die Reduzierung eines Krankheitsrisikos sowie die Entwicklung und die Gesundheit von Kindern. Amtsblatt der EU L 136/1, mit nachfolgenden Änderungen.
Verordnung (EU) Nr. 1169/2011 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 25. Oktober 2011 betreffend die Information der Verbraucher über Lebensmittel (LMIV), Anhang XIII. Amtsblatt der EU L 304/18.
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Northrop-Clewes CA, Thurnham DI. The Discovery and Characterization of Riboflavin. Ann Nutr Metab. 2012;61(3):224-230. DOI: 10.1159/000343111.
Said HM. Water-soluble vitamins. World Rev Nutr Diet. 2015;111:30-37. DOI: 10.1159/000362294.
Hoey L, McNulty H, Strain JJ. Studies of biomarker responses to intervention with riboflavin: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009;89(6):1960S-1980S. DOI: 10.3945/ajcn.2009.27230B.
Mushtaq S, Su H, Hill MH, Powers HJ. Erythrocyte glutathione reductase activity coefficient: development of a protocol for the assessment of riboflavin status. Br J Nutr. 2009;102(8):1158-1163. DOI: 10.1017/S0007114509371117.
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EFSA, Scientific Committee on Food / Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Tolerable Upper Intake Levels for Vitamins and Minerals. EFSA 2006 (zusammenfassendes Dokument); Aktualisierung der Übersicht über Tolerable Upper Intake Levels 2018.
McNulty H, Dowey LRC, Strain JJ, et al. Riboflavin Lowers Homocysteine in Individuals Homozygous for the MTHFR 677C->T Polymorphism. Circulation. 2006;113(1):74-80. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.580332.
EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to riboflavin (vitamin B2). EFSA Journal. 2010;8(10):1814. DOI: 10.2903/j.efsa.2010.1814.