Schilddruesenwerte in Prozent des Referenzbereichs: Methode, Anwendung und Grenzen

Wer einen fT4- oder fT3-Befund vorliegen hat, wird mit absoluten Zahlen und einem laborspezifischen Referenzbereich konfrontiert. Weil die Referenzbereiche zwischen Laboren und zwischen Assays unterscheidbar sind,(1) gibt es in Patienten-Communities die Konvention, einen Messwert nicht in der Originaleinheit, sondern als Prozentanteil innerhalb des Referenzintervalls anzugeben. Damit sind Werte aus unterschiedlichen Laboren rechnerisch vergleichbar.

Dieser Artikel beschreibt die Methode, ihre Anwendung und ihre Grenzen. Es handelt sich um eine rein rechnerische Verhaeltnis- Angabe, nicht um ein in den endokrinologischen Leitlinien etabliertes diagnostisches Werkzeug.(2,3,4) Eine medizinische Bewertung der Schilddruesenfunktion erfolgt durch die behandelnde Aerztin oder den behandelnden Arzt.

1. Hintergrund: Warum unterschiedliche Laborwerte schwer

vergleichbar sind

Die Konzentration von freiem Thyroxin (fT4) und freiem Trijodthyronin (fT3) im Serum wird ueberwiegend mit kompetitiven Immunoassays bestimmt. Midgley beschrieb in einer methodischen Uebersicht in Clinical Chemistry, dass direkte und indirekte fT4-Verfahren bei identischer Probe unterschiedliche absolute Konzentrationen liefern koennen.(1) Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, einen Messwert immer am Referenzbereich des befundenden Labors zu interpretieren.

Die National Academy of Clinical Biochemistry hat in ihren Laboratory Medicine Practice Guidelines die assay- und populationsabhaengige Festlegung der Referenzbereiche fuer die Schilddruesendiagnostik beschrieben.(5) Daraus folgt: Ein gleicher absoluter Messwert kann in einem Labor im unteren, in einem anderen im oberen Drittel des jeweiligen Referenzbereichs liegen.

Aus diesem methodischen Umstand entstand die Idee, einen Messwert durch eine relative Positionsangabe innerhalb des Referenzbereichs zu ergaenzen, um die Lage des Werts unabhaengig vom konkreten Assay beschreiben zu koennen.

2. Die Formel

Die Position eines Messwerts innerhalb des Referenzbereichs wird nach folgender Formel berechnet:

Prozent = (Messwert - Untergrenze) / (Obergrenze - Untergrenze) x 100

• Messwert: die Konzentration aus dem Laborbefund.
• Untergrenze: die untere Grenze des Referenzbereichs aus dem jeweiligen Befundbogen.
• Obergrenze: die obere Grenze des Referenzbereichs aus dem jeweiligen Befundbogen.

Ein Wert von 0 Prozent entspricht genau der Untergrenze, ein Wert von 100 Prozent genau der Obergrenze. Negative Werte oder Werte ueber 100 Prozent zeigen an, dass der Messwert ausserhalb des Referenzintervalls liegt.

Beispiel: fT4 von 15 pmol/L bei einem Referenzbereich von 10 bis 20 pmol/L. Rechnung: (15 - 10) / (20 - 10) x 100 = 50 Prozent. Der Messwert liegt rechnerisch in der Mitte des Referenzintervalls.

Beispiel: fT3 von 4,2 pmol/L bei einem Referenzbereich von 3,1 bis 6,8 pmol/L. Rechnung: (4,2 - 3,1) / (6,8 - 3,1) x 100 = rund 30 Prozent. Der Messwert liegt rechnerisch im unteren Drittel des Referenzintervalls.

3. Wofuer die Methode geeignet ist

Die Methode ist eine Kommunikationshilfe. Sie macht eine laborunabhaengige Beschreibung der Position eines Werts moeglich und vereinfacht den Verlaufsvergleich, wenn zwischen zwei Messungen das Labor oder die Assay-Methode gewechselt wurde. Diese Verlaufslogik knuepft an das Konzept eines individuellen Setpoints an: Andersen und Mitarbeitende beobachteten in einer Laengsschnitt- Untersuchung an gesunden Personen ueber zwoelf Monate, dass die intraindividuelle Streuung von TSH, T4 und T3 deutlich enger ist als die interindividuelle Streuung in der Referenzpopulation, was die Autoren als Hinweis auf einen individuell engen Sollwert interpretieren.(6) Aus diesem Befund laesst sich jedoch kein einheitlicher Prozent-Zielwert fuer die Allgemeinbevoelkerung ableiten.

4. Wofuer die Methode nicht geeignet ist

4.1 TSH

Die Prozent-Umrechnung ist fuer das thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) nicht sinnvoll. Die TSH-Konzentration im Serum ist in der Bevoelkerung rechtsschief, annaehernd logarithmisch verteilt;(7) eine lineare Positionsangabe innerhalb des Referenzintervalls verzerrt die biologische Aussage. Aus diesem Grund werden TSH-Werte in der Diagnostik in der Originaleinheit (mU/L) und unter Beruecksichtigung von Alter, Schwangerschaftsstatus und Tageszeit beurteilt; eine ausfuehrliche Darstellung enthaelt der Schwester-Artikel "TSH-Wert: Bedeutung, Referenzbereich und Einordnung".

4.2 Therapeutische Steuerung

Die Prozentangabe ist kein leitliniengestuetzter Zielwert. Weder die American Thyroid Association in ihrer Leitlinie zur Behandlung der Hypothyreose (Jonklaas et al. 2014)(2) noch die European Thyroid Association in ihren Leitlinien zur subklinischen Hypothyreose (Pearce et al. 2013)(3) und zur kombinierten L-T4- und L-T3-Therapie (Wiersinga et al. 2012)(8) noch die ATA- Leitlinie zur Hypothyreose im Erwachsenenalter (Garber et al. 2012)(4) definieren einen Zielwert in Prozent des Referenzbereichs. Die Substitutionssteuerung erfolgt in den Leitlinien ueber TSH und gegebenenfalls fT4 in der Originaleinheit, unter Beruecksichtigung von Symptomen, Alter, Begleiterkrankungen und Substitutionsdauer.

Aussagen darueber, dass ein bestimmter Prozentbereich (zum Beispiel "obere Mitte" oder "Wohlfuehlbereich") fuer die Allgemeinheit oder unter Substitution anzustreben sei, sind weder durch publizierte randomisierte Studien noch durch Leitlinien gedeckt.

4.3 Diagnostik der peripheren Deiodierung

Ein abweichendes prozentuales Verhaeltnis von fT3 zu fT4 wird gelegentlich als Hinweis auf eine "Konversionsstoerung" interpretiert. Ein eigenstaendiges Krankheitsbild "Konversionsstoerung" auf der Grundlage eines Prozent-Verhaeltnisses ist in den endokrinologischen Leitlinien (Jonklaas et al. 2014; Wiersinga et al. 2012; Garber et al. 2012) nicht etabliert.(2,4,8) Die periphere Umwandlung von T4 in T3 wird in den Leitlinien im Kontext des Non-Thyroidal Illness Syndromes und in der Substitutionssteuerung diskutiert, dort jedoch nicht ueber ein prozentuales Verhaeltnis beurteilt.

5. Methodische Einschraenkungen

Die rechnerische Positionsangabe traegt mehrere Einschraenkungen in sich:

• Referenzbereiche sind statistische Konstrukte. Sie umfassen ueblicherweise das 2,5- bis 97,5-Perzentil einer Referenzpopulation und sind keine Schwellenwerte fuer Gesundheit oder Krankheit.(5)
• Die intraindividuelle Streuung von fT4 und fT3 ist nach Andersen et al. enger als die interindividuelle Streuung in der Referenzpopulation, was bedeutet, dass identische Prozent-Positionen bei verschiedenen Personen unterschiedlichen biologischen Zustaenden entsprechen koennen.(6)
• Tagesschwankungen und akute Erkrankungen veraendern fT3 und fT4 transient.(7)
• Hochdosiertes Biotin (Vitamin B7), heterophile Antikoerper sowie Anti-Streptavidin- und Anti-Ruthenium-Antikoerper koennen Streptavidin-Biotin-Immunoassays stoeren und zu falsch hohen oder falsch niedrigen Werten fuehren, ohne dass eine reale Veraenderung der Schilddruesenfunktion vorliegt.(1,5)
• Eine Prozentangabe innerhalb eines breiten Referenzbereichs verdeckt diese Stoerquellen nicht.

6. Praktische Handhabung

Die Berechnung kann mit jedem Taschenrechner oder einer Tabellenkalkulation erfolgen. Eine Verlaufsdokumentation, in der neben dem Datum die absoluten Werte und der jeweilige Referenz- bereich des befundenden Labors mit aufgefuehrt werden, ist fuer den Vergleich aussagekraeftiger als eine isolierte Prozentangabe, weil sie eine spaetere Re-Berechnung bei geaenderten Referenzbereichen erlaubt.

7. Zusammenfassung

Die Umrechnung von fT4 oder fT3 in den Prozentanteil des laborspezifischen Referenzbereichs ist eine rechnerische Verhaeltnis- Angabe, die zwischen Laboren und Assays vergleichbar ist. Sie ist in den endokrinologischen Leitlinien nicht als diagnostisches oder therapiesteuerndes Werkzeug etabliert. Fuer TSH ist die Methode aufgrund der logarithmischen Verteilung nicht geeignet. Eine medizinische Einordnung von Schilddruesenwerten und die Festlegung einer Therapie sind aerztliche Aufgabe und stuetzen sich auf die absoluten Messwerte in der Originaleinheit, den laborspezifischen Referenzbereich, die Symptomatik und die individuelle Konstellation.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine aerztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine aerztliche Abklaerung erforderlich. Nahrungsergaenzungsmittel koennen Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Midgley JE. Direct and indirect free thyroxine assay methods: theory and practice. Clin Chem. 2001;47(8):1353-1363. PMID 11468222.
2. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
3. Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S, Wemeau JL. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013;2(4):215-228. DOI: 10.1159/000356507. PMID 24783053.
4. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012;22(12):1200-1235. DOI: 10.1089/thy.2012.0205.
5. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, et al. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003;13(1):3-126. DOI: 10.1089/105072503321086962.
6. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(3):1068-1072. DOI: 10.1210/jcem.87.3.8165. PMID 11889165.
7. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489-499. DOI: 10.1210/jcem.87.2.8182.
8. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.