Leber und Schilddrüse: bidirektionale Stoffwechselbeziehung

Schilddrüsenhormone und Leber stehen in einer beidseitig wirksamen Stoffwechselbeziehung. Schilddrüsenhormone — insbesondere Triiodthyronin (T3) — wirken über den Schilddrüsenhormonrezeptor direkt auf hepatische Stoffwechselwege, vor allem im Lipid- und Cholesterinstoffwechsel.¹ Umgekehrt ist die Leber an mehreren Schritten des Schilddrüsenhormon-Stoffwechsels beteiligt: an der peripheren Konversion von Thyroxin (T4) zu T3, an der Synthese der wichtigsten Transportproteine, an der Konjugation der Hormone und an deren biliärer Ausscheidung.¹,²

Dieser Artikel beschreibt die beiden Wirkrichtungen sachlich und ordnet die klinische und epidemiologische Studienlage ein. Für die spezielle Konstellation Hypothyreose und metabolisch-assoziierte Steatose-Lebererkrankung (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD; früher nichtalkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD) wird auf den Schwester-Artikel zur Wechselbeziehung Hypothyreose-MASLD verwiesen, für die Levothyroxin-Resorption und Lebensstil-Bausteine auf den Schwester-Artikel zur Leber bei Schilddrüsenproblemen.

1. Begriffe

T4 (Thyroxin) ist das mengenmässig dominante Schilddrüsenhormon und zugleich ein Prohormon mit geringer eigener Rezeptoraffinität. T3 (Triiodthyronin) ist das biologisch wirksame Hormon; es entsteht zum grösseren Teil ausserhalb der Schilddrüse durch periphere Konversion aus T4. Diese Konversion wird durch die Iodthyronin- Deiodasen D1, D2 und D3 katalysiert.²

MASLD ist die seit 2023 international konsentierte Bezeichnung für die früher als NAFLD geführte Erkrankung; die analoge Umbenennung von NASH zu MASH erfolgte im gleichen multisocietalen Delphi-Konsens (Rinella et al. 2023).³ Die historischen Begriffe NAFLD und NASH werden in diesem Artikel nur dort verwendet, wo eine zitierte Studie sie selbst trägt.

2. Wirkung der Schilddrüsenhormone auf die Leber

2.1 Hepatischer Lipidstoffwechsel

T3 wirkt über den Schilddrüsenhormonrezeptor, vor allem die in der Leber dominierende Beta-Isoform (TR-beta), auf eine grosse Zahl hepatischer Gene des Lipid- und Cholesterinstoffwechsels.¹ Beschrieben sind:

• Modulation der mitochondrialen Beta-Oxidation und der mitochondrialen Funktion.
• Beeinflussung der De-novo-Lipogenese.
• Beteiligung am VLDL-Export aus der Leber.
• Regulation der Gallensäuresynthese.

Im Zustand der manifesten Hypothyreose ist die hepatische Lipidverarbeitung gegenüber dem euthyreoten Zustand verändert; die quantitative Bedeutung dieser Veränderungen für die Entstehung einer Lebersteatose beim Menschen ist Gegenstand laufender Forschung.¹

2.2 Cholesterin-Clearance

T3 erhöht die Expression der LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen und damit die Aufnahme von LDL-Cholesterin aus dem Plasma.¹,⁴ Bei manifester Hypothyreose finden sich entsprechend häufig erhöhte Werte des Gesamt- und LDL-Cholesterins; bei manifester Hyperthyreose sind die Cholesterinwerte typischerweise erniedrigt.⁴ Diese Konstellation ist eine klassische klinisch-chemische Begleit- beobachtung von Schilddrüsenfunktionsstörungen und keine eigenständige diagnostische Aussage; die Beurteilung der Cholesterinwerte gehört in die ärztliche Versorgung.

3. Wirkung der Leber auf den Schilddrüsenhormonstoffwechsel

3.1 Periphere T4-zu-T3-Konversion und Deiodase 1

Die intrazelluläre Verfügbarkeit von T3 wird nicht allein durch die zirkulierenden Hormonspiegel bestimmt, sondern auch durch die gewebespezifischen Deiodasen.² Die Leber exprimiert die Deiodase 1 (DIO1) in hoher Aktivität und liefert einen relevanten Beitrag zur peripheren T4-zu-T3-Konversion.² Eine quantitative Punktangabe dazu, welcher Anteil des im Blut zirkulierenden T3 anteilig auf die hepatische Konversion entfällt, ist aus der Übersichtsliteratur nicht in einheitlicher Form belegt; ältere Sekundärangaben aus der Lehrbuchliteratur variieren stark und werden hier deshalb nicht als Punktwert wiedergegeben.

3.2 Transportproteine

Die Leber synthetisiert die im Blut zirkulierenden Transportproteine für Schilddrüsenhormone: Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Transthyretin und Albumin.¹,⁵ Über 99 Prozent des zirkulierenden T4 und T3 liegen proteingebunden vor; die kleine freie Fraktion entspricht dem biologisch wirksamen Anteil.⁵ Bei schwerer Leberfunktionsstörung können die Konzentrationen dieser Transport- proteine verändert sein, mit Folgen für die Interpretation der Gesamthormonwerte; die Beurteilung dieser Konstellation ist ärztliche Aufgabe.⁵

3.3 Konjugation und biliäre Ausscheidung

Die Leber ist der wichtigste Ort der Konjugation von Schilddrüsen- hormonen mit Glucuronsäure und Sulfat; die konjugierten Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden.⁶ Ein Teil der ausgeschiedenen Konjugate wird im Darm dekonjugiert; freies T4 und T3 können enterohepatisch zurückgewonnen werden.⁶ Die in dieser Reaktion beschriebenen Reaktionswege sind überwiegend in tierexperimentellen Arbeiten charakterisiert; die quantitative Übertragung auf den Menschen erfolgt mit Vorbehalt.

4. Studienlage zur klinischen Komorbidität

Mehrere Beobachtungsstudien und zwei Meta-Analysen berichten bei Personen mit Hypothyreose eine erhöhte Prävalenz beziehungsweise ein erhöhtes Risiko der MASLD im Vergleich zu euthyreoten Vergleichs- gruppen.⁷,⁸ Eine koreanische Querschnittsstudie (Chung et al. 2012, n = 4 648 gesundheitsuntersuchte Erwachsene) berichtete eine höhere NAFLD-Prävalenz bei subklinischer und manifester Hypothyreose; der Zusammenhang blieb in der subklinischen Gruppe nach Adjustierung für metabolische Confounder statistisch bedeutsam.⁷ Eine Meta-Analyse über 15 Studien (Mantovani et al. 2018, n = 44 140) berichtete eine gepoolte Odds Ratio von 1,42 (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,15-1,77) für eine NAFLD bei Personen mit primärer Hypothyreose, unabhängig von klassischen metabolischen Risikofaktoren.⁸

Querschnitts- und Beobachtungsdaten erlauben keine kausale Aussage; eine systematische Beurteilung möglicher umgekehrter Effekte — einer Beeinflussung der peripheren Schilddrüsenfunktion durch eine bestehende MASLD — ist methodisch in der Literatur nicht etabliert. Übersichtsarbeiten beschreiben mehrere geteilte Risikofaktoren (Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie, metabolisches Syndrom), die einen Teil der beobachteten Komorbidität erklären können.⁹,¹⁰

Vertiefend zu dieser Wechselbeziehung wird auf den Schwester-Artikel zur Hypothyreose und MASLD verwiesen, in dem die epidemiologischen und pathophysiologischen Daten ausführlich referiert sind.

5. Diagnostische Überlegungen

Erhöhte Leberwerte und Funktionsstörungen der Schilddrüse können unabhängig voneinander oder gleichzeitig auftreten. Aus dem aktuellen Stand der Literatur lässt sich kein verlässlicher Algorithmus ableiten, der aus der Konstellation „Schilddrüsenerkrankung plus auffällige Leberwerte" oder „Leberbefund plus persistierende Symptome bei normalem TSH" eine konkrete diagnostische Reihenfolge vorgeben würde. Die Indikationsstellung für Schilddrüsen- oder Leberparameter, die Auswahl der Folgediagnostik und die Bewertung einzelner Befunde gehört in die ärztliche Versorgung.

6. Zusammenfassung

Leber und Schilddrüse sind über mehrere Stoffwechselwege miteinander verbunden. Schilddrüsenhormone wirken auf den hepatischen Lipid- und Cholesterinstoffwechsel; T3 reguliert Beta-Oxidation, De-novo-Lipogenese, VLDL-Export, LDL-Rezeptor- Expression und Gallensäuresynthese. Die Leber trägt über die Deiodase 1 zur peripheren T4-zu-T3-Konversion bei, synthetisiert die wichtigsten Transportproteine und ist Ort der Konjugation und biliären Ausscheidung der Hormonmetaboliten. Epidemiologische Studien und zwei Meta-Analysen zeigen eine erhöhte MASLD-Prävalenz bei Personen mit Hypothyreose; eine kausale Beziehung lässt sich aus den vorliegenden Beobachtungsdaten nicht ableiten. Die diagnostische und therapeutische Beurteilung beider Organfunktionen ist ärztliche Aufgabe.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

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2. Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2006;116(10): 2571-2579. DOI: 10.1172/JCI29812.
3. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000520.
4. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002;12(4): 287-293. DOI: 10.1089/10507250252949405.
5. Malik R, Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver. QJM. 2002;95(9):559-569. DOI: 10.1093/qjmed/95.9.559.
6. Visser TJ, Kaptein E, van Toor H, et al. Glucuronidation of thyroid hormone in rat liver: effects of in vivo treatment with microsomal enzyme inducers and in vitro assay conditions. Endocrinology. 1993;133(5):2177-2186. DOI: 10.1210/endo.133.5.8404669.
7. Chung GE, Kim D, Kim W, et al. Non-alcoholic fatty liver disease across the spectrum of hypothyroidism. J Hepatol. 2012;57(1): 150-156. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.02.027.
8. Mantovani A, Nascimbeni F, Lonardo A, et al. Association between primary hypothyroidism and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Thyroid. 2018;28(10): 1270-1284. DOI: 10.1089/thy.2018.0257.
9. Huang MJ, Liaw YF. Clinical associations between thyroid and liver diseases. J Gastroenterol Hepatol. 1995;10(3):344-350. DOI: 10.1111/j.1440-1746.1995.tb01106.x.
10. Targher G, Montagnana M, Salvagno G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and hypothyroidism: clinical and pathophysiological implications. J Endocrinol Invest. 2011;34(2):115-121. DOI: 10.3275/7220.