Schilddrüsen-Antikörper: TPO-AK, Tg-AK und TRAK in der Diagnostik

Antikörperbestimmungen sind ein etablierter Bestandteil der Schilddrüsendiagnostik. Drei Auto-Antikörper haben in den einschlägigen Leitlinien einen festen Platz: Antikörper gegen die Thyreoperoxidase (TPO-AK), Antikörper gegen das Thyreoglobulin (Tg-AK) und Antikörper gegen den Thyrotropin-Rezeptor (TRAK). Die drei Marker sind nicht austauschbar, sondern beziehen sich auf unterschiedliche Strukturen der Schilddrüse und auf unterschiedliche Krankheitsbilder.[1],[2],[3],[4]

Dieser Artikel beschreibt, was die einzelnen Antikörper diagnostisch bedeuten, in welcher Konstellation sie bestimmt werden und wie ein positiver Befund einzuordnen ist. Er ersetzt keine ärztliche Beurteilung im Einzelfall und gibt keine Verzehr- oder Therapieempfehlungen ab.

1. Drei Antikörper, drei Zielstrukturen

Die Schilddrüse ist ein häufiges Ziel autoimmuner Prozesse. Bei einer Toleranzstörung gegen schilddrüseneigene Strukturen kann das Immunsystem Auto-Antikörper gegen unterschiedliche Antigene bilden:[1],[2],[3]

• TPO-Antikörper richten sich gegen die Thyreoperoxidase, ein membranständiges Häm-Enzym in den Thyreozyten. Die TPO katalysiert die Iodierung der Tyrosin-Reste am Thyreoglobulin und die Kupplung iodierter Tyrosinreste zu Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4); Wasserstoffperoxid dient dabei als Co-Substrat.[1]
• Tg-Antikörper richten sich gegen das Thyreoglobulin, ein in den Follikeln gespeichertes Glykoprotein, an dem die Hormonsynthese abläuft und aus dem T3 und T4 freigesetzt werden.[1],[5]
• TRAK richten sich gegen den TSH-Rezeptor auf den Thyreozyten. Anders als TPO- und Tg-Antikörper sind sie funktionell aktiv: stimulierende TRAK imitieren die Wirkung des Thyrotropins und treiben die Hormonproduktion an, blockierende TRAK setzen sie herab; bei Morbus Basedow überwiegen die stimulierenden Spezies.[3],[6]

In der Praxis sind die drei Antikörper jeweils mit einem typischen Krankheitsbild assoziiert: TPO- und Tg-Antikörper mit der Hashimoto-Thyreoiditis, TRAK mit dem Morbus Basedow.[1],[2],[3]

2. Bestimmung und Einheiten

Alle drei Antikörper werden im Serum bestimmt. Eingesetzt werden überwiegend immunometrische Verfahren (Chemilumineszenz, ELISA), für TRAK sind auch Bioassays verfügbar, die zwischen stimulierender und blockierender Aktivität unterscheiden können.[2],[3],[6]

Die Ergebnisse werden in internationalen Einheiten pro Milliliter (IU/mL) oder Kilo-Units pro Liter (kU/L) angegeben. TPO- und Tg-Antikörper-Assays sind gegen das WHO-Referenzpräparat MRC 66/387 kalibriert, für TRAK existieren WHO-Standards ebenfalls; trotzdem sind die Ergebnisse unterschiedlicher Testsysteme nicht uneingeschränkt vergleichbar, weil die Testsysteme verschiedene Epitope erfassen und unterschiedliche Kalibrationen verwenden. Die im Laborbericht ausgewiesenen Referenzwerte sind methoden- und laborspezifisch und gehören in die Befundinterpretation des jeweiligen Labors.[4],[6]

Vergleiche eines Antikörper-Befundes über Jahre und Labore hinweg sind aus diesem Grund nur eingeschränkt aussagekräftig, wenn die Bestimmung mit unterschiedlichen Assays erfolgte; die Änderung einer Methode muss in der Verlaufsbeurteilung berücksichtigt werden.

3. TPO-Antikörper

TPO-Antikörper sind der sensitivste serologische Marker der Hashimoto-Thyreoiditis. Caturegli et al. (2014) referieren TPO-AK bei etwa 90 bis 95 Prozent der Patientinnen und Patienten mit gesicherter Hashimoto-Thyreoiditis.[1] Erhöhte TPO-AK finden sich in geringerer Prävalenz auch bei Morbus Basedow, bei der Postpartum-Thyreoiditis und im Rahmen polyglandulärer Autoimmun-Konstellationen.[1],[2],[4]

In der bevölkerungsrepräsentativen NHANES-III-Erhebung der Vereinigten Staaten (Hollowell et al. 2002, n etwa 17 000) waren in der „disease-free"-Subpopulation TPO-AK bei rund elf Prozent nachweisbar; positive Befunde waren bei Frauen häufiger als bei Männern und nahmen mit dem Lebensalter zu.[7] Ein nachweisbarer TPO-AK-Titer in der Allgemeinbevölkerung ist daher kein gleichbedeutender Befund mit einer Erkrankung; er ist jedoch mit einem erhöhten Risiko verbunden, über die Zeit eine Schilddrüsenfunktionsstörung zu entwickeln.[7],[8]

Die absolute Höhe des TPO-AK-Titers ist kein zuverlässiger Prädiktor für Schweregrad oder Symptomatik einer Schilddrüsenerkrankung. In den Leitlinien zur Hypothyreose (Garber et al. 2012; Jonklaas et al. 2014) ist keine schematische Schwelle etabliert, ab der ein TPO-AK-Wert eine bestimmte Therapie- oder Verlaufs-Konsequenz hätte; die Steuerung der Versorgung orientiert sich an TSH, freiem T4, Symptomatik und Sonographie.[8],[9]

Eine vertiefte Darstellung zu TPO-Antikörpern findet sich im Schwester-Artikel zur TPO-Antikörper-Diagnostik.

4. Thyreoglobulin-Antikörper

Tg-Antikörper finden sich bei einem grossen Teil der Hashimoto-Patientinnen und -Patienten, sind aber weniger sensitiv als TPO-AK. Caturegli et al. (2014) geben für Hashimoto eine Tg-AK-Prävalenz von rund 60 bis 80 Prozent an, überwiegend in Koexistenz mit TPO-AK.[1] Eine isolierte Tg-AK-Positivität ohne gleichzeitige TPO-AK-Positivität ist seltener; sie wird in den einschlägigen Leitlinien nicht als eigenständiger Klassifikations-Marker geführt, kann aber in unklaren Konstellationen ergänzend herangezogen werden.[2],[4]

Die wichtigste eigenständige klinische Bedeutung der Tg-AK liegt in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Nach Thyreoidektomie und gegebenenfalls Radiojodtherapie wird die Serum-Thyreoglobulin-Konzentration als Tumormarker eingesetzt. Tg-Antikörper können mit der laborchemischen Messung von Thyreoglobulin interferieren und in immunometrischen Assays zu falsch niedrigen Tg-Werten führen; aus diesem Grund werden Tg- und Tg-AK-Bestimmungen in der Tumornachsorge gekoppelt durchgeführt und der Tg-AK-Verlauf bei initial positiven Patientinnen und Patienten selbst als Surrogat-Marker beobachtet (Spencer et al. 2005; Haugen et al. 2016, ATA-Leitlinie zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom).[5],[10]

5. TSH-Rezeptor-Antikörper

TRAK sind der serologische Leitmarker des Morbus Basedow. Im deutschsprachigen Raum hat sich die Abkürzung TRAK für „TSH-Rezeptor-Antikörper" eingebürgert; im englischsprachigen Raum sind die Begriffe TRAb („TSH receptor antibodies") oder TSI („thyroid-stimulating immunoglobulins") gebräuchlich, wobei TSI ausschliesslich die stimulierende Fraktion bezeichnet.[3],[6]

Klinisch relevant sind drei Aspekte:

• Differentialdiagnostik der Hyperthyreose. Bei einer laborchemisch belegten Hyperthyreose (supprimiertes TSH bei erhöhtem freiem T4 oder freiem T3) ist die TRAK-Bestimmung in den ATA- und ETA-Leitlinien (Ross et al. 2016; Kahaly et al. 2018) als sensitiver und spezifischer Marker des Morbus Basedow verankert und hilft bei der Abgrenzung von Schilddrüsenautonomie und thyreoiditischer Hyperthyreose.[3],[11]
• Verlaufsbeurteilung unter thyreostatischer Therapie. Persistierend hohe TRAK am Ende einer ein- bis anderthalbjährigen thyreostatischen Behandlung sind mit einer höheren Rezidivrate nach Absetzen assoziiert; der TRAK-Verlauf gehört zu den Faktoren, die in die ärztliche Entscheidung über das Therapieende und über eine mögliche definitive Therapie (Radiojod, Thyreoidektomie) einbezogen werden.[3],[11]
• Schwangerschaft. TRAK können die Plazenta passieren. Bei einer bestehenden oder anamnestisch dokumentierten Morbus-Basedow-Erkrankung in der Schwangerschaft ist die TRAK-Bestimmung Bestandteil der spezialärztlichen Betreuung; persistierend hohe TRAK in der zweiten Schwangerschaftshälfte sind mit einem Risiko für eine vorübergehende fetale oder neonatale Hyperthyreose assoziiert (Alexander et al. 2017, ATA-Leitlinie zur Schilddrüse in der Schwangerschaft).[12]

Die TRAK-Bestimmung ist ein assay-abhängiger Test; die Cut-off-Werte gelten labor- und methodenspezifisch und sind nicht universell übertragbar.[3],[6] In den einschlägigen Leitlinien wird die TRAK-Höhe nicht als isolierter Steuerparameter geführt; sie ist Teil einer Gesamtbeurteilung aus Schilddrüsenfunktion, klinischer Aktivität, Sonographie und gegebenenfalls Szintigraphie.[3],[11]

Eine vertiefte Darstellung des Morbus Basedow einschliesslich der endokrinen Orbitopathie findet sich im Schwester-Artikel zum Morbus Basedow.

6. Diagnostische Einordnung im Versorgungsalltag

Die Auswahl der Antikörper-Bestimmungen erfolgt nach klinischer Fragestellung und richtet sich nach den einschlägigen Leitlinien. Im Vordergrund stehen jeweils die laborchemische Schilddrüsenfunktion (TSH und, bei auffälligem TSH, das freie T4 und das freie T3) und die Schilddrüsensonographie. Die Antikörperbestimmung ergänzt das Bild und ist nicht in jeder Konstellation indiziert.[2],[3],[8],[9],[11]

In den Leitlinien zur Hypothyreose ist die TPO-Antikörper-Bestimmung bei subklinischer Hypothyreose oder bei klinischem Verdacht auf einen autoimmunen Prozess vorgesehen, weil sie diagnostisch und prognostisch relevant ist; bei isolierter manifester Hypothyreose ohne Konsequenz für die weitere Versorgung ist sie nicht obligat.[8],[9]

Die ETA-Leitlinie zur subklinischen Hypothyreose (Pearce et al. 2013) bezieht den Antikörperstatus mit in die Erwägungen über Verlaufs-Kontrollen und Therapieentscheidungen ein, führt ihn aber nicht als isoliertes Entscheidungs-Kriterium.[13]

Bei einer Hyperthyreose ist die TRAK-Bestimmung in den ATA- und ETA-Hyperthyreose-Leitlinien als spezifischer Test des Morbus Basedow verankert; sie ersetzt nicht die laborchemische und sonographische Beurteilung der Schilddrüse.[3],[11] In unklaren Konstellationen kann eine Schilddrüsenszintigraphie zur Differenzierung zwischen Morbus Basedow, Schilddrüsenautonomie und thyreoiditischer Hyperthyreose herangezogen werden.[3]

Tg-Antikörper haben ausserhalb der Tumornachsorge keine eigene diagnostische Sonderrolle gegenüber den TPO-AK; sie werden ergänzend bestimmt, wenn bei TPO-AK-negativem Befund weiterhin ein autoimmuner Prozess vermutet wird, oder im Rahmen der Tumornachsorge.[1],[5],[10]

Eine isolierte Antikörperbestimmung ohne klinischen Anlass und ohne Konsequenz für die weitere Versorgung ist in den einschlägigen Leitlinien nicht indiziert.

7. Antikörperverlauf und Wiederholungsbestimmungen

Bei einer einmal gesicherten autoimmunen Schilddrüsenerkrankung hat eine routinemässige Wiederholung der Antikörperbestimmungen in der Mehrzahl der Verläufe keinen unabhängigen Einfluss auf Therapieentscheidungen. In den Leitlinien zur Hypothyreose (Garber et al. 2012; Jonklaas et al. 2014) ist eine titerorientierte Steuerung der Levothyroxin-Substitution nicht vorgesehen; die Steuerung orientiert sich an TSH und Symptomatik.[8],[9]

Ausnahmen, in denen Verlaufs-Bestimmungen einen eigenständigen Stellenwert haben, sind:[3],[5],[10],[11],[12]

• TRAK-Verlauf unter thyreostatischer Therapie bei Morbus Basedow, als Faktor in der Entscheidung über Therapieende und Rezidivrisiko (Ross 2016; Kahaly 2018).
• TRAK-Verlauf in der Schwangerschaft bei aktiver oder anamnestischer Morbus-Basedow-Erkrankung (Alexander 2017).
• Tg-AK-Verlauf in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (Spencer 2005; Haugen 2016).

Die Frage, ob und wann eine Antikörperbestimmung wiederholt wird, ist jeweils Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.

8. Höhe des Titers und Schwankungen

Bei keiner der drei Antikörper-Spezies ist die absolute Höhe ein zuverlässiger Prädiktor für Schweregrad oder Symptomatik der Grunderkrankung. Bei TPO-AK können sehr hohe Titer über Jahre ohne manifeste Funktionsstörung bestehen, während niedrigpositive Titer mit einer subklinischen oder manifesten Hypothyreose einhergehen können.[1],[8] Bei TRAK ist die Höhe in den Leitlinien als ein Faktor unter mehreren in die Verlaufsbeurteilung eingebunden, nicht als isolierter Steuerparameter.[3],[11]

Intraindividuelle Schwankungen sind über die Zeit dokumentiert und reflektieren methodische Streuung, interkurrente Infekte, hormonelle Veränderungen (Schwangerschaft, postpartal, Menopause) und den natürlichen Verlauf des autoimmunen Prozesses.[1],[2] Eine spontane Abnahme der Titer ist möglich, ebenso ein anhaltend positiver Befund über Jahre. Nach einer (aus anderer Indikation erfolgten) Thyreoidektomie sinken TPO- und Tg-AK-Titer in der Regel, weil das Zielantigen fehlt.[2]

9. Zusammenfassung

TPO-, Tg- und TRAK-Antikörper sind drei serologische Marker der autoimmunen Schilddrüsendiagnostik mit unterschiedlicher Zielstruktur, unterschiedlicher Sensitivität und unterschiedlicher klinischer Bedeutung. TPO-AK sind der sensitivste Marker der Hashimoto-Thyreoiditis und kommen auch in der Allgemeinbevölkerung in einem nicht unerheblichen Anteil vor. Tg-AK sind diagnostisch weniger sensitiv, aber in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms relevant, weil sie die laborchemische Messung von Thyreoglobulin beeinträchtigen können. TRAK sind der Leitmarker des Morbus Basedow und sind in der Differentialdiagnose der Hyperthyreose, in der Verlaufsbeurteilung unter thyreostatischer Therapie und in der Schwangerschaftsbetreuung etabliert.

Die Auswahl, Bestimmung und Verlaufsbeurteilung der Schilddrüsen-Antikörper sind Bestandteil einer ärztlichen Gesamtbeurteilung, die Schilddrüsenfunktion (TSH, fT4, fT3), Sonographie, Klinik und individuelle Konstellationen einbezieht. Eine isolierte Antikörperbestimmung ohne klinischen Anlass oder eine titer-orientierte Steuerung des Krankheitsverlaufs ohne Berücksichtigung der weiteren Befunde sind in den grossen Leitlinien nicht vorgesehen.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5): 391-397. DOI: 10.1016/j.autrev.2014.01.007.
2. Ralli M, Angeletti D, Fiore M, et al. Hashimoto's thyroiditis: An update on pathogenic mechanisms, diagnostic protocols, therapeutic strategies, and potential malignant transformation. Autoimmun Rev. 2020;19(10):102649. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102649.
3. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421. DOI: 10.1089/thy.2016.0229.
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