Persistente Müdigkeit unter Levothyroxin-Substitution: differentialdiagnostische Aspekte

Müdigkeit, verminderte körperliche und geistige Belastbarkeit und ein erhöhtes Erholungsbedürfnis gehören zu den häufigsten Beschwerden hypothyreoter Patientinnen und Patienten. Unter etablierter Substitution mit Levothyroxin gehen diese Beschwerden in der Mehrzahl der Fälle zurück; ein Teil der Substituierten berichtet jedoch über persistente Symptome trotz laborchemisch im Referenzbereich liegender Schilddrüsenparameter.¹,²

Die folgende Darstellung beschreibt diese Konstellation, ordnet die in der Literatur diskutierten Erklärungsansätze ein und nennt die differentialdiagnostischen Felder, die in den endokrinologischen Leitlinien für die individuelle ärztliche Abklärung adressiert sind. Sie ersetzt keine ärztliche Beurteilung im Einzelfall. Indikation, Steuerung und Anpassung der Substitution liegen bei den behandelnden Ärztinnen und Ärzten; Levothyroxin und Liothyronin sind in der Schweiz und in der EU verschreibungspflichtige Arzneimittel.

Eine ausführlichere allgemeine Darstellung der schilddrüsenassoziierten Müdigkeit ist in einem eigenen Artikel der Wissensdatenbank verfügbar; die periphere T4-T3-Konversion und die Leitlinienlage zur T4-T3-Kombinationstherapie sind jeweils ebenfalls in gesonderten Artikeln vertieft beschrieben.

1. Persistente Beschwerden unter Substitution: Studienlage

Saravanan et al. (2002) berichteten in einer community-basierten Querschnittserhebung (n = 597 Personen unter Levothyroxin gegenüber n = 551 Kontrollpersonen) für die substituierte Gruppe ungünstigere Werte in den psychologischen Wohlbefindens-Skalen (General Health Questionnaire, weitere Skalen), ohne dass sich die Differenz durch eine Anpassung der Substitutions-Dosis auflöste.³ Die Übersichtsarbeit von Samuels (2014) ordnet affektive und kognitive Symptome der manifesten Hypothyreose als unter Substitution überwiegend, aber nicht vollständig reversibel ein.⁴

Die ETA-Leitlinie zur L-T4 + L-T3-Therapie (Wiersinga et al. 2012) nennt eine Größenordnung von etwa 5 bis 10 Prozent der Patientinnen und Patienten unter Levothyroxin mit persistenten Beschwerden trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddrüsenparameter; die Ursachen werden in der Leitlinie als heterogen und nicht abschließend geklärt beschrieben.⁵ Die ATA-Leitlinie zur Behandlung der Hypothyreose (Jonklaas et al. 2014) sowie die gemeinsame Konsensus-Erklärung der ATA, der British Thyroid Association und der ETA (Jonklaas et al. 2021) referieren die Levothyroxin-Monotherapie als Standardtherapie und beschreiben den Stellenwert ergänzender oder modifizierter Therapieansätze als Gegenstand der spezialärztlichen Beurteilung in einer kleinen, sorgfältig zu selektierenden Subgruppe.¹,⁶

2. In der Leitlinienliteratur diskutierte Erklärungsansätze

Die Erklärungen für persistente Beschwerden unter Substitution sind nach den genannten Leitlinien heterogen. Diskutiert werden unter anderem:¹,⁵,⁶,⁷

• eine veränderte zentrale Sollwertregulation, bei der ein im Referenzbereich gemessener TSH-Wert die hypophysäre Achse abbildet, aber nicht zwangsläufig den thyreoidalen Status in peripheren Geweben;
• eine möglicherweise eingeschränkte periphere T4-T3-Konversion durch die Iodothyronin-Deiodase-Familie (DIO1, DIO2, DIO3); die zugehörige Biochemie ist in einem eigenständigen Artikel der Wissensdatenbank beschrieben. Eine eigenständige klinische Diagnose „Konversionsstörung" mit anerkanntem Schwellenwert ist in den Leitlinien nicht etabliert;
• Komorbiditäten und andere Ursachen unspezifischer Müdigkeit (siehe Abschnitt 4);
• anhaltende Autoimmun- und Entzündungsaktivität bei zugrundeliegender Hashimoto-Thyreoiditis;
• pharmakokinetische oder resorptive Aspekte der Substitution selbst (siehe Abschnitt 3).

Die Datenlage zu Häufigkeit, Profil und Mechanismen dieser Konstellationen ist nach den genannten Leitlinien nicht abschließend. Die individuelle Beurteilung, welcher Erklärungsansatz im Einzelfall relevant ist, gehört in die ärztliche Mit-Betreuung.

3. Substitutions-Steuerung und resorptive Aspekte

In der laborchemischen Routine der Substitutions-Steuerung werden TSH und freies T4 bestimmt; die Bestimmung von freiem T3 ist in der individuellen Abklärung möglich und Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.¹ Allgemein anerkannte engere Zielbereiche („optimal" über den Referenzbereich hinaus) sind in den Leitlinien nicht etabliert. Tageszeitliche Schwankungen, der zeitliche Abstand zur letzten Levothyroxin-Einnahme und unterschiedliche Labormethoden beeinflussen die Messwerte; eine seriöse Verlaufsbeurteilung erfolgt unter standardisierten Bedingungen im selben Labor.

Die enterale Resorption von Levothyroxin wird durch verschiedene Begleitfaktoren beeinflusst. Benvenga et al. (2008) zeigten in kontrollierten in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen, dass die gleichzeitige Einnahme von Kaffee die Resorption von L-Thyroxin in den gemessenen pharmakokinetischen Parametern (peak incremental rise, 2-Stunden-Inkrement, AUC) um rund 27 bis 36 Prozent reduzierte.⁸ In den ATA-Leitlinien werden zusätzlich calcium-, eisen- und aluminiumhaltige Präparate, Protonenpumpenhemmer, einzelne Antibiotika sowie weitere Substanzen als potenziell resorptionsmindernd beschrieben.¹ Die konkrete zeitliche Trennung der Einnahme und die ärztliche Beurteilung der Einnahmesituation sind Bestandteil der Substitutions-Steuerung.

Aus diesen pharmakokinetischen Beobachtungen allein lässt sich keine eigenständige Empfehlung an die Lesenden ableiten, ergänzende Präparate einzunehmen oder die Dosis zu modifizieren. Dosis-Anpassungen sind in der spezialärztlichen Steuerung anzusiedeln; eine Übersubstitution ist mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern sowie mit Veränderungen der Knochendichte assoziiert.⁶

4. Differentialdiagnostische Felder bei persistenten Beschwerden

Müdigkeit ist ein unspezifisches Symptom; eine alleinige Zuordnung zur Schilddrüse ist häufig nicht möglich. Bei persistenten Beschwerden unter biochemisch eingestellter Substitution adressieren die Leitlinien eine breitere ärztliche Differentialdiagnostik. In der Literatur diskutierte Felder sind insbesondere:¹,²,⁵,⁶

• Hämatologische und nutritive Befunde: Eisen-Status einschließlich Ferritin, Vitamin-B12- und Folatstatus, vollständiges Blutbild — unabhängig von einer Schilddrüsenstörung häufige Ursachen einer belastungsabhängigen oder anhaltenden Müdigkeit. Eine Substitution einzelner Mikronährstoffe ist keine Therapie der schilddrüsenassoziierten Müdigkeit; ein im Verlauf objektivierter Mangel wird ärztlich versorgt.
• Endokrinologische Komorbiditäten: bei zugrunde liegender Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) eine erhöhte Häufigkeit weiterer Autoimmunerkrankungen, darunter Zöliakie, perniziöse Anämie und autoimmune Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison). Eine echte primäre Nebennierenrindeninsuffizienz ist selten, hat jedoch eine eigenständige Diagnostik und Therapie und ist von dem in der Patientenliteratur verbreiteten Konstrukt „Nebennierenschwäche" abzugrenzen, das in den endokrinologischen Fachgesellschaften (Bornstein et al. 2016, Endocrine Society) nicht als eigenständige Diagnose anerkannt ist.⁹
• Schlafmedizinische Diagnostik: obstruktive Schlafapnoe, die bei Hypothyreose mit erhöhter Häufigkeit beschrieben ist, Insomnie, Restless-Legs-Symptomatik.
• Psychische Erkrankungen: depressive Symptomatik, Angststörungen, Erschöpfungssyndrome. Die Assoziation zwischen Schilddrüsenstörungen und affektiver Symptomatik ist bidirektional und nicht eindeutig kausal zuzuordnen.⁴
• Weitere internistische Ursachen: kardiale, renale und hepatische Erkrankungen sowie chronisch-entzündliche und onkologische Grundleiden, die mit Fatigue einhergehen können.

Die Auswahl der jeweils im Einzelfall sinnvollen Abklärung obliegt der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt; eine pauschale Selbstdiagnose-Heuristik ist nicht angezeigt.

5. T4-T3-Kombinationstherapie als spezialärztliche Option

Die Frage einer ergänzenden Gabe von Liothyronin zur Levothyroxin-Substitution ist Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion und wird in den genannten Leitlinien adressiert. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien und Meta-Analysen, zuletzt zusammengefasst in der Konsensus-Erklärung 2021, zeigen über die Gesamtheit der untersuchten Endpunkte keinen konsistenten Vorteil einer Kombinationstherapie gegenüber der Levothyroxin-Monotherapie.⁶,¹⁰ Die Konsensus-Erklärung beschreibt einen möglichen, individuell zu führenden Therapieversuch unter spezialärztlicher Steuerung und definiert Anforderungen an künftige Studien (unter anderem retardierte T3-Formulierungen, längere Beobachtungszeit). Eine generelle Empfehlung für die Kombinationstherapie wird nicht ausgesprochen.⁶

Eine Genotypisierung des DIO2-Polymorphismus (Thr92Ala, rs225014) ist in der ATA-Leitlinie 2014 und in der Konsensus-Erklärung 2021 für den klinischen Routineeinsatz nicht empfohlen; die zugrunde liegende Studienlage (Panicker et al. 2009, WATTS-Kohorte n = 552) ist in der Folge nicht durchgängig repliziert worden.⁶,¹¹

Eine vertiefte Darstellung der Studienlage zur T4-T3-Kombinationstherapie ist im entsprechenden Artikel der Wissensdatenbank verfügbar.

6. Zusammenfassung

Persistente Müdigkeit unter Levothyroxin-Substitution trotz biochemisch im Referenzbereich liegender Schilddrüsenparameter ist ein in der endokrinologischen Leitlinienliteratur regelmäßig adressiertes klinisches Phänomen. Eine eigenständige Diagnose „Konversionsstörung" ist nicht etabliert; die Ursachen werden als heterogen und nicht abschließend geklärt beschrieben.

Bei persistenten Beschwerden ist eine breitere ärztliche Differentialdiagnostik der Weg der Wahl; sie umfasst hämatologische, endokrinologische, schlafmedizinische und psychische Aspekte sowie die Überprüfung der Substitutions-Steuerung und der Einnahmesituation. Die T4-T3-Kombinationstherapie ist nach Leitlinienlage keine Erstlinien- und keine Routinetherapie und bleibt eine spezialärztlich gesteuerte Option in einer kleinen Subgruppe.

Indikation, Diagnostik und Therapieanpassung liegen bei den behandelnden Ärztinnen und Ärzten. Levothyroxin und Liothyronin sind verschreibungspflichtige Arzneimittel; eine Selbstmedikation oder Selbstdosierung ist nicht angezeigt.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
2. Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017;390(10101):1550-1562. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30703-1.
3. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM. Psychological well-being in patients on „adequate" doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf). 2002;57(5):577-585. DOI: 10.1046/j.1365-2265.2002.01654.x.
4. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014; 21(5):377-383. DOI: 10.1097/MED.0000000000000089.
5. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MP. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. DOI: 10.1159/000339444.
6. Jonklaas J, Bianco AC, Cappola AR, Celi FS, Fliers E, Heuer H, McAninch EA, Moeller LC, Nygaard B, Sawka AM, Watt T, Dayan CM. Evidence-Based Use of Levothyroxine/Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid. 2021; 31(2):156-182. DOI: 10.1089/thy.2020.0720.
7. Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):164-174. DOI: 10.1038/nrendo.2013.258.
8. Benvenga S, Bartolone L, Pappalardo MA, Russo A, Lapa D, Giorgianni G, Saraceno G, Trimarchi F. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008;18(3):293-301. DOI: 10.1089/thy.2007.0222.
9. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. DOI: 10.1210/jc.2015-1710.
10. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(7):2592-2599. DOI: 10.1210/jc.2006-0448.
11. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1623-1629. DOI: 10.1210/jc.2008-1301.