Alpha-Liponsäure: Biochemie, Pharmakologie und Studienlage

Alpha-Liponsäure (chemisch 6,8-Dithiooctansäure, in der medizinischen Fachsprache auch Thioctsäure genannt) ist eine schwefelhaltige Fettsäure, die im menschlichen Organismus in geringen Mengen gebildet wird und als unentbehrlicher Cofaktor mehrerer mitochondrialer Enzymkomplexe wirkt.¹ Über die endogene Synthese hinaus wird sie in der Forschung als Redox-aktive Verbindung untersucht und ist in einigen europäischen Ländern als Arzneimittelwirkstoff zugelassen.²

Dieser Artikel beschreibt den biochemischen Hintergrund der Alpha- Liponsäure, ihre beiden Enantiomere, die Pharmakokinetik nach oraler Aufnahme, die regulatorische Lage in der EU und der Schweiz und fasst die kontrollierte Studienlage zur diabetischen Polyneuropathie und zu weiteren Anwendungsfeldern zusammen.

Aufbau und Enantiomere

Alpha-Liponsäure ist eine kurze Fettsäure mit acht Kohlenstoffatomen, die an C6 und C8 zwei Schwefelatome trägt, welche in der oxidierten Form einen Dithiolan-Ring bilden. Durch das chirale C6 existiert die Verbindung in zwei spiegelbildlichen Formen, dem R-(+)- und dem S-(–)-Enantiomer. Synthetisch hergestellte Alpha-Liponsäure liegt üblicherweise als racemisches Gemisch beider Enantiomere zu gleichen Teilen vor.³

Im Organismus wird ausschließlich das R-(+)-Enantiomer endogen synthetisiert und kovalent über eine Amidbindung an konservierte Lysin-Reste der Dehydrogenase-Komplexe geknüpft. Das S-(–)-Enantiomer kommt natürlich nicht vor; in präklinischen Arbeiten wurden Unterschiede zwischen den Enantiomeren beschrieben, beispielsweise eine schnellere Reduktion der R-Form durch die mitochondriale Lipoamid-Dehydrogenase.⁴ Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen zeigen für das R-Enantiomer höhere maximale Plasmaspiegel als für das S-Enantiomer nach oraler Gabe der gleichen Dosis Racemat;³ die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist nicht abschließend geklärt.

In ihrer Redox-Chemie ist Alpha-Liponsäure ungewöhnlich. Die oxidierte Disulfid-Form (Alpha-Liponsäure, ALA) und ihre reduzierte Form Dihydroliponsäure (DHLA) bilden ein Redox-Paar, das in einem für biologische Antioxidantien vergleichsweise niedrigen Standardpotential arbeitet. Beide Formen sind sowohl in wässrigem als auch in lipophilem Milieu löslich, was Alpha-Liponsäure von vielen anderen körpereigenen Redox-Verbindungen unterscheidet.¹

Cofaktor-Funktion in den Dehydrogenase-Komplexen

Die biologisch zentrale Funktion der Alpha-Liponsäure ist ihre Rolle als kovalent gebundener Cofaktor in mehreren mitochondrialen 2-Oxoacid-Dehydrogenase-Komplexen:⁵

• Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex (PDH), der Pyruvat oxidativ zu Acetyl-CoA decarboxyliert und damit den Übergang vom Glucose- Stoffwechsel in den Citratzyklus vermittelt.
• alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex (KGDH), der innerhalb des Citratzyklus alpha-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA umsetzt.
• Verzweigtketten-Ketoacid-Dehydrogenase-Komplex (BCKDH), der am Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin beteiligt ist.
• Glycin-Spaltungssystem, das im Aminosäurestoffwechsel Glycin abbaut.

Innerhalb dieser Komplexe ist Liponsäure an die E2-Untereinheit (eine Acyltransferase) gebunden und vermittelt den Transfer einer Acyl- Gruppe vom Thiamin-Pyrophosphat des E1-Enzyms auf Coenzym A. Die Reoxidation der reduzierten Dihydroliponsäure-Form erfolgt durch die E3-Untereinheit, eine FAD-abhängige Dihydrolipoamid-Dehydrogenase.⁵

Diese Cofaktor-Funktion ist auf die kovalent gebundene, endogen synthetisierte Liponsäure beschränkt. Eine zugeführte Alpha-Liponsäure aus der Nahrung oder aus Nahrungsergänzungsmitteln wird im Organismus nicht nennenswert in die Lipoyl-Lysin-Residuen der Dehydrogenase- Komplexe eingebaut.¹ Wirkungen von oral oder intravenös zugeführter Alpha-Liponsäure beruhen daher auf anderen Mechanismen.

Redox-Eigenschaften

Sowohl ALA als auch DHLA wurden in In-vitro-Untersuchungen als Reduktionsmittel gegenüber verschiedenen reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies beschrieben und können in Modell-Systemen Metallionen chelatieren.¹ DHLA kann in zellfreien Systemen oxidierte Formen anderer Redox-aktiver Moleküle (z. B. Ascorbat-Radikale, Glutathion-Disulfid, Ubichinon) reduzieren. Diese biochemischen Beobachtungen sind die Grundlage der häufig zitierten Bezeichnung als „universelles Antioxidans"; sie sind nicht ohne Weiteres in eine quantitative Aussage zur Wirkung beim Menschen übersetzbar.

Salinthone et al. (2008) berichteten in einer In-vitro-Arbeit an isolierten humanen NK-Zellen, dass Alpha-Liponsäure die cAMP-Produktion über die Prostanoid-Rezeptoren EP2 und EP4 stimuliert und in diesem Modell die Interferon-gamma-Synthese sowie die zytotoxische Aktivität hemmt.⁶ Solche zellbiologischen Befunde beschreiben Mechanismen unter Laborbedingungen und lassen keinen direkten Schluss auf klinische Endpunkte zu.

Pharmakokinetik nach oraler Aufnahme

Nach oraler Einnahme wird Alpha-Liponsäure rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt nach Studien beim Menschen im Bereich von etwa 30 Prozent, mit deutlicher inter-individueller Streuung. Die maximalen Plasmaspiegel werden in der Regel innerhalb einer halben bis einer Stunde erreicht; die Plasma-Halbwertszeit ist mit etwa einer halben Stunde kurz, sodass die Substanz in unveränderter Form nur kurzzeitig im Plasma nachweisbar ist.³ Die gleichzeitige Aufnahme mit einer Mahlzeit senkt die maximalen Plasmaspiegel; in vielen klinischen Studien wurde die Einnahme nüchtern erfolgen lassen.

Aus der kurzen Plasma-Halbwertszeit folgt nicht automatisch eine ebenfalls kurze zelluläre Wirkdauer. Aufgenommene Alpha-Liponsäure wird intrazellulär zu Dihydroliponsäure reduziert und nimmt dann an Redox-Reaktionen teil; ein Teil verlässt die Zelle wieder. Die metabolische Verarbeitung umfasst die Beta-Oxidation der Seitenkette und die Methylierung der Schwefelatome.¹

Regulatorischer Status

In der Europäischen Union ist Alpha-Liponsäure als Inhaltsstoff von Nahrungsergänzungsmitteln verkehrsfähig. Ein verbindlicher Höchstwert für Tageszufuhrmengen ist nicht festgelegt; einzelne Mitgliedstaaten diskutieren Höchstmengen-Empfehlungen.

Im EU-Register zugelassener Health Claims (Anhang VO 432/2012 in den jeweils geltenden Änderungsfassungen) ist für Alpha-Liponsäure kein Eintrag enthalten. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) hat zwischen 2010 und 2011 mehrere eingereichte Health-Claim- Anträge geprüft und negativ beschieden, darunter Claims zum Schutz der Körperlipide vor oxidativem Schaden, zur Aufrechterhaltung normaler Blutzucker- und Cholesterin-Konzentrationen und zur gesteigerten Beta-Oxidation von Fettsäuren¹³ sowie Claims zum „Schutz des Nervensystems" und zur Steigerung der Insulin-Sensitivität.¹⁴ Die EFSA stellte in beiden Bewertungen fest, dass die vorgelegten Daten keinen ausreichenden Wirkbeleg lieferten.

Davon getrennt zu sehen ist die arzneimittelrechtliche Zulassung in einigen europäischen Ländern: In Deutschland und Österreich ist Alpha-Liponsäure (Wirkstoff-Bezeichnung Thioctsäure) als Arzneimittel zur Behandlung der symptomatischen diabetischen Polyneuropathie zugelassen, sowohl in oralen Hochdosis-Filmtabletten als auch als Infusionslösung (Beispiel: Thioctacid HR 600 Filmtabletten, Thioctacid 600 T Infusionslösung).² Diese Zulassungen betreffen ausschließlich definierte Arzneimittelpräparate in definierter Dosierung und Indikation und stehen rechtlich neben dem Status der Substanz als Nahrungsergänzungsmittel-Zutat.

Studienlage zur diabetischen Polyneuropathie

Die diabetische sensomotorische Polyneuropathie ist eine Spätkomplikation des Diabetes mellitus, die mit Schmerzen, Brennen, Parästhesien und Sensibilitätsstörungen einhergeht. Sie wurde in den vergangenen Jahrzehnten in mehreren randomisierten kontrollierten Studien zur Alpha-Liponsäure als primärer Endpunkt untersucht.

• Ziegler et al. (2006) führten die SYDNEY-2-Studie als multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Untersuchung an 181 Patientinnen und Patienten mit diabetischer Polyneuropathie in Russland und Israel durch. Nach einer einwöchigen Placebo-Run-in-Phase erhielten die Studienarme über fünf Wochen täglich oral 600, 1 200 oder 1 800 mg Alpha-Liponsäure oder Placebo. Im Total Symptom Score (TSS) ergab sich in allen drei Verum-Gruppen eine stärkere Reduktion der Symptome als unter Placebo; gastrointestinale Nebenwirkungen traten dosisabhängig häufiger auf.⁷
• Ziegler et al. (2011) berichteten die NATHAN-1-Studie, eine vierjährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Untersuchung an 460 Patientinnen und Patienten mit milder bis mäßiger diabetischer Polyneuropathie. Der primäre kombinierte Endpunkt aus Veränderung im neurologischen Untersuchungsscore und einem zusammengesetzten Symptomscore war zwischen 600 mg/Tag Alpha-Liponsäure und Placebo statistisch nicht signifikant verschieden. Im sekundären Endpunkt Neuropathy Impairment Score – Lower Limbs (NIS-LL) zeigte sich ein Vorteil zugunsten der Verum-Gruppe.⁸
• Han et al. (2012) fassten in einer systematischen Übersicht und Meta-Analyse insgesamt 15 randomisierte kontrollierte Studien zur Alpha-Liponsäure bei diabetischer Polyneuropathie zusammen. Die Autoren beschrieben eine moderate Verbesserung der Symptom- und Untersuchungsscores unter Alpha-Liponsäure gegenüber Placebo, mit deutlicher Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien.⁹

Die Studien-Ergebnisse bilden die wissenschaftliche Grundlage der arzneimittelrechtlichen Zulassung in Deutschland und Österreich, die indikationsgebunden und an die zugelassenen Präparate gebunden ist. Eine eigenständige NEM-Aussage zu Symptomen der diabetischen Polyneuropathie ist davon nicht gedeckt.

Weitere untersuchte Anwendungsfelder

Über die diabetische Polyneuropathie hinaus ist Alpha-Liponsäure Gegenstand von Studien in mehreren Bereichen, mit jeweils begrenzter und uneinheitlicher Datenlage.

• Stoffwechselparameter bei Adipositas und metabolischem Syndrom. Mehrere Studien an Erwachsenen mit Übergewicht oder Insulinresistenz haben Veränderungen einzelner Laborparameter unter Alpha-Liponsäure- Gabe gegenüber Placebo beschrieben. Die Studien sind in Aufbau, Dosierung und Endpunkten heterogen.¹
• Metabolische, dysmetabolische und assoziierte Lebererkrankungen (MASLD, vormals NAFLD). Kleinere randomisierte Studien (zum Beispiel zur Kombination mit Lebensstil-Interventionen) berichten Veränderungen einzelner Leberwerte oder Steatose-Marker. Die Stichprobengrößen sind klein, die Heterogenität der Designs hoch; belastbare Aussagen zur klinischen Bedeutung lassen sich daraus nicht ableiten.
• In-vitro- und tierexperimentelle Arbeiten zu Lebermetabolismus und Redox-Bilanz, in denen Alpha-Liponsäure als Modellsubstanz für Redox-aktive Schwefelverbindungen eingesetzt wird.¹⁰

Diese Untersuchungen beschreiben überwiegend Mechanismen und Surrogat-Parameter. Eine direkte Übertragung der Befunde auf den Krankheitsverlauf bei einer breiten Bevölkerung ist nach der vorliegenden Evidenzlage nicht zulässig.

Sicherheit und Wechselwirkungen

In den klinischen Studien zu Alpha-Liponsäure wurden überwiegend gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen) als häufigste unerwünschte Wirkung beschrieben, mit dosisabhängiger Häufigkeit. In den oralen Hochdosis-Studien zur diabetischen Polyneuropathie war die Verträglichkeit insgesamt akzeptabel, mit Studienabbrüchen wegen Magen-Darm-Beschwerden im einstelligen Prozentbereich pro Studienarm.⁷,⁸

Klinisch besonders relevant sind zwei Wechselwirkungs- und Sicherheitsaspekte:

• Hypoglykämie-Verstärkung. Alpha-Liponsäure kann die Wirkung blutzuckersenkender Therapien (Insulin, orale Antidiabetika) möglicherweise verstärken. Eine engmaschige ärztliche Kontrolle des Blutzuckers ist bei gleichzeitiger antidiabetischer Therapie erforderlich. Eigenständige Einnahme ohne ärztliche Abstimmung ist bei dieser Konstellation zu vermeiden.
• Insulin-autoimmunes Syndrom (Hirata-Syndrom). In Fallserien aus Japan und in einzelnen Berichten aus Europa wurde ein Zusammenhang zwischen der Einnahme thiolhaltiger Substanzen, zu denen auch Alpha-Liponsäure gehört, und einem Insulin-Autoimmun- Syndrom mit spontaner Hypoglykämie beschrieben. Das Syndrom tritt überwiegend bei Trägerinnen und Trägern bestimmter HLA- Allele (insbesondere HLA-DRB1*04:06) auf, die in ostasiatischen Populationen häufiger sind als in europäischen.¹¹

Aussagen zur Sicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit sind mangels belastbarer Studiendaten zurückhaltend zu treffen; eine Einnahme in diesen Lebensphasen sollte nur nach individueller ärztlicher Bewertung erfolgen. Bei bekannten Thyreopathien, bei gestörter Glucose-Homöostase ohne ärztliche Begleitung, bei Lebererkrankungen sowie bei Kindern und Jugendlichen wird in der Fachliteratur durchgängig zu individueller ärztlicher Abklärung geraten.

Einordnung der Evidenz

Die Studienlage zur Alpha-Liponsäure ist heterogen. Für die indikationsgebundene arzneimittelrechtliche Anwendung in der diabetischen Polyneuropathie existiert mit den SYDNEY-2-, NATHAN-1- und Meta-Analyse-Daten eine vergleichsweise gut beschriebene Studiengrundlage, deren Größenordnung der Effekte und deren klinische Relevanz weiterhin Gegenstand fachlicher Diskussion sind. Für andere Anwendungsfelder ist die kontrollierte Evidenz dünn, die Studien sind klein und in Methodik und Dosierung uneinheitlich.

Auf der Ebene der Health-Claims-Bewertung hat die EFSA für die geprüften Anträge keinen ausreichenden wissenschaftlichen Beleg gesehen; die entsprechenden Gesundheitsaussagen sind in der EU nicht zugelassen. Die biochemische Plausibilität einzelner Mechanismen ist für die Zulassung eines Health Claims nach VO (EG) Nr. 1924/2006 nicht ausreichend; gefordert ist eine substanziierte Wirkung auf eine spezifische, beim Menschen relevante Funktion.

Zusammenfassung

Alpha-Liponsäure ist eine schwefelhaltige Fettsäure, die im Organismus als kovalent gebundener Cofaktor mehrerer mitochondrialer Dehydrogenase-Komplexe wirkt. Zugeführte Alpha-Liponsäure wird in diese Funktion nicht eingebaut; ihre weiteren Eigenschaften beruhen auf Redox-Chemie und auf einer kurzen Plasma-Verfügbarkeit nach oraler Aufnahme. Beide Enantiomere unterscheiden sich in biochemischen Modell-Systemen und in der Pharmakokinetik, mit nicht abschließend geklärter klinischer Bedeutung.

In der diabetischen Polyneuropathie hat Alpha-Liponsäure in mehreren randomisierten Studien moderate Effekte auf Symptom- und Untersuchungsscores gezeigt; in Deutschland und Österreich ist die Substanz als Arzneimittel für diese Indikation zugelassen. Für weitere Anwendungsfelder ist die kontrollierte Evidenz begrenzt. In der EU sind keine Health Claims zur Alpha-Liponsäure als Nahrungsmittel-Inhaltsstoff zugelassen. Bei gleichzeitiger antidiabetischer Therapie und in bestimmten genetischen Konstellationen sind besondere Vorsichts- und Beobachtungsmaßnahmen ärztlich angezeigt.

---

Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(10): 1149–1160. DOI: 10.1016/j.bbagen.2009.07.026.
2. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries FA. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(7):421–430. DOI: 10.1055/s-0029-1212132.
3. Hermann R, Niebch G, Borbe HO, et al. Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic alpha-lipoic acid formulations in healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 1996;4(3):167–174. DOI: 10.1016/0928-0987(95)00045-3.
4. Loffelhardt S, Bonaventura C, Locher M, Borbe HO, Bisswanger H. Interaction of alpha-lipoic acid enantiomers and homologues with the enzyme components of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem Pharmacol. 1995;50(5):637–646. DOI: 10.1016/0006-2952(95)00175-Y.
5. Reed LJ. A trail of research from lipoic acid to alpha-keto acid dehydrogenase complexes. J Biol Chem. 2001;276(42): 38329–38336. DOI: 10.1074/jbc.R100026200.
6. Salinthone S, Schillace RV, Marracci GH, Bourdette DN, Carr DW. Lipoic acid stimulates cAMP production via the EP2 and EP4 prostanoid receptors and inhibits IFN-gamma synthesis and cellular cytotoxicity in NK cells. J Neuroimmunol. 2008; 199(1–2):46–55. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2008.05.003.
7. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care. 2006;29(11):2365–2370. DOI: 10.2337/dc06-1216.
8. Ziegler D, Low PA, Litchy WJ, et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care. 2011;34(9):2054–2060. DOI: 10.2337/dc11-0503.
9. Han T, Bai J, Liu W, Hu Y. A systematic review and meta- analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012;167(4): 465–471. DOI: 10.1530/EJE-12-0555.
10. Bustamante J, Lodge JK, Marcocci L, Tritschler HJ, Packer L, Rihn BH. Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease. Free Radic Biol Med. 1998;24(6):1023–1039. DOI: 10.1016/S0891-5849(97)00371-7.
11. Ishida Y, Ohde S, Takahashi O, Tsuboi K, Ariyoshi K. Factors associated with insulin autoimmune syndrome induced by alpha-lipoic acid: case reports and a review of the literature. Endocr J. 2022;69(7):777–785. DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0671.
12. Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. alpha-Lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med. 1995;19(2): 227–250. DOI: 10.1016/0891-5849(95)00017-R.
13. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to alpha lipoic acid and protection of body lipids from oxidative damage (ID 1434, 3134), maintenance of normal blood cholesterol concentrations (ID 3134), increased beta-oxidation of fatty acids (ID 3134), maintenance of normal blood glucose concentrations (ID 1435, 3162) and „regeneration of genes" (ID 3133) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal. 2010; 8(10):1474. DOI: 10.2903/j.efsa.2010.1474.
14. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to alpha-lipoic acid and „protection of the nerve system" (ID 3157) and increase in insulin sensitivity (ID 3158) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal. 2011;9(6):2202. DOI: 10.2903/j.efsa.2011.2202.