Fettleber (MASLD): Pathophysiologie, Diagnostik und aktuelle Leitlinien

Die metabolisch-assoziierte Steatose-Lebererkrankung (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD; früher nichtalkoholische Fettlebererkrankung, NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit. Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse über 72 Studien aus 17 Ländern (n = 1 030 160) schätzte die globale Prävalenz auf 32,4 % (95 % Konfidenz- intervall 29,9–34,9), mit einem Anstieg von rund 25,5 % vor 2005 auf 37,8 % seit 2016.¹

Die Erkrankung verläuft in den frühen Stadien oft asymptomatisch und wird häufig als Zufallsbefund entdeckt. Sie ist Gegenstand aktiver Leitlinienarbeit: 2023 wurde die Nomenklatur durch einen multisocietalen Delphi-Konsens (236 Expertinnen und Experten aus 56 Ländern) von NAFLD auf MASLD und von NASH auf MASH umgestellt;² 2024 erschien die gemeinsame Leitlinie von EASL, EASD und EASO zum Management der MASLD.³ In den USA ist seit 2024 mit Resmetirom (Rezdiffra) erstmals ein Wirkstoff für eine spezifische Untergruppe der MASH zugelassen.⁴ Dieser Artikel stellt Pathophysiologie, Stadien, Diagnostik und Leitlinien-Empfehlungen sachlich dar; er ersetzt keine ärztliche Beurteilung im Einzelfall.

1. Begriff und Stadien

Die Diagnose einer Lebersteatose setzt voraus, dass mehr als 5 % der Hepatozyten Fett eingelagert haben.⁵ Die neue Nomenklatur unterscheidet:

• MASLD (Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease): Steatose bei mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor und ohne nennenswerten Alkoholkonsum.²
• MASH (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis): Steatose mit Entzündung und hepatozellulärer Schädigung.
• MetALD: Mischbild aus metabolischer Dysfunktion und relevantem Alkoholkonsum (140–350 g pro Woche Frauen, 210–420 g pro Woche Männer).²
• ALD (Alcohol-Associated Liver Disease): primär alkoholbedingte Lebererkrankung.

Die historischen Begriffe NAFLD und NASH bleiben in der älteren Literatur und in vielen klinischen Routine-Befunden noch gebräuchlich.

Die Erkrankung verläuft histologisch in mehreren Stufen:

• Steatose: Fetteinlagerung ohne Entzündung. Die Mehrheit der Betroffenen bleibt in diesem Stadium; gleichzeitig zeigen Kohortendaten gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Mortalität, auch ohne Übergang in eine Steatohepatitis.⁶
• Steatohepatitis (MASH): Fetteinlagerung mit Entzündung und Hepatozytenschädigung. Geschätzt 10 bis 30 % der MASLD- Verläufe.⁷
• Fibrose: Bildung von Bindegewebe als Reaktion auf chronische Entzündung; die Progressionsgeschwindigkeit ist individuell heterogen.
• Zirrhose: fortgeschrittene Vernarbung mit Funktionsverlust; erhöhtes Risiko für Leberversagen und hepatozelluläres Karzinom.

2. Pathophysiologie und Risikofaktoren

MASLD ist eng mit dem metabolischen Syndrom verknüpft. Bestandteile sind unter anderem viszerale Adipositas, gestörte Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes, Hypertriglyzeridämie, niedriges HDL- Cholesterin und arterielle Hypertonie.⁸ Insulinresistenz gilt als zentraler Mechanismus.

Im Zustand der Insulinresistenz steigt die Lipolyse im Fettgewebe; freie Fettsäuren strömen vermehrt in die Leber. Gleichzeitig wird die hepatische De-novo-Lipogenese hochreguliert, und die mitochondriale Beta-Oxidation reicht nicht aus, um den Über- schuss zu kompensieren. Triglyzeride lagern sich in den Hepatozyten ab. Diese Pathogenese wird in der Literatur als „multiple-hit hypothesis" beschrieben: Insulinresistenz, Lipotoxizität, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress und Veränderungen des Darmmikrobioms wirken zusammen.⁹

Wichtige Risikofaktoren

• Adipositas, insbesondere viszerale Adipositas. In MASH-Kohorten ist Adipositas die häufigste Begleiterkrankung.¹⁰
• Typ-2-Diabetes. Eine Meta-Analyse von 80 Studien (n = 49 419) fand bei Personen mit Typ-2-Diabetes eine gepoolte NAFLD- Prävalenz von rund 55,5 %, mit regionalen Spannweiten von etwa 50 bis 70 %.¹¹
• Atherogene Dyslipidämie (hohe Triglyzeride, niedriges HDL).⁸
• Ernährungsmuster mit hohem Anteil an Zucker, insbesondere Fruktose, und an verarbeiteten Lebensmitteln.³
• Geringe körperliche Aktivität und langes Sitzen, unabhängig voneinander.¹²
• Genetische Varianten, insbesondere PNPLA3, TM6SF2 und HSD17B13.¹³

MASLD bei normalgewichtigen Personen

Nicht jede MASLD-Diagnose ist mit Übergewicht verbunden. Eine Meta-Analyse aus 93 Studien beschrieb innerhalb der NAFLD- Population einen Anteil von rund 19 % lean (BMI im Normalbereich) und rund 41 % non-obese (BMI unterhalb des regional gültigen Adipositas-Schwellenwerts).¹³ In dieser Gruppe spielen genetische Faktoren wie PNPLA3-Varianten und viszerale Fettverteilung trotz normalem Gesamt-BMI eine Rolle.

Komorbidität mit Schilddrüsen-Dysfunktion

Schilddrüsenhormone modulieren den Lipidstoffwechsel und die mitochondriale Funktion. Eine Meta-Analyse über 15 Studien (n = 44 140) fand bei Personen mit Hypothyreose eine erhöhte NAFLD-Prävalenz mit einer Odds Ratio von 1,42 (95 %-Konfidenz- intervall 1,15–1,77), unabhängig von klassischen metabolischen Risikofaktoren.¹⁴ Eine kausale Beziehung lässt sich aus Beobachtungsstudien nicht ableiten. Indikation und Bewertung der Schilddrüsenfunktion sind im Einzelfall Gegenstand der ärztlichen Beurteilung.

3. Symptome

In den frühen Stadien verursacht MASLD meist keine spezifischen Beschwerden. Unspezifische Hinweise können sein:

• Müdigkeit und Erschöpfung.
• Dumpfes Druck- oder Spannungsgefühl im rechten Oberbauch.
• Allgemeines Unwohlsein.

Bei fortgeschrittener Erkrankung mit Zirrhose treten Zeichen der Leberinsuffizienz und der portalen Hypertension hinzu: Ikterus, Aszites, periphere Ödeme, hepatische Enzephalopathie und ein erhöhtes Risiko für Ösophagusvarizenblutungen.

4. Diagnostik

Häufig wird MASLD im Rahmen einer Routineuntersuchung erfasst, etwa durch erhöhte Leberwerte oder einen Sonographie-Befund aus anderem Anlass. Die EASL-EASD-EASO-Leitlinie 2024 empfiehlt eine Fallfindung bei Personen mit kardiometabolischen Risikofaktoren, auffälligen Leberenzymen oder bildgebenden Steatosezeichen, insbesondere bei Typ-2-Diabetes oder Adipositas mit zusätzlichem metabolischem Risiko.³

Blutbasierte Marker

Die Aminotransferasen ALT, AST und das gamma-Glutamyl-Transferase GGT können erhöht sein, sind aber bei vielen Betroffenen normal und schließen daher eine MASLD nicht aus.¹⁵ Zur Risiko- stratifizierung einer fortgeschrittenen Fibrose empfiehlt die EASL-EASD-EASO-Leitlinie ein stufenweises Vorgehen mit dem Fibrosis-4-Index (FIB-4) aus Alter, AST, ALT und Thrombozyten.³

Bildgebung

• Ultraschall ist die Standardmethode zur Erstbeurteilung. Eine Meta-Analyse über 49 Studien beschrieb für die Detektion einer moderaten bis schweren Steatose im Vergleich zur Histologie eine gepoolte Sensitivität und Spezifität in einer mit CT und MRT vergleichbaren Grössenordnung.¹⁶ Die Erkennungs-Schwelle liegt typischerweise bei einem Fettgehalt von rund 20 bis 30 %.
• Die transiente Elastographie (FibroScan) misst die Lebersteifig- keit als Surrogat für Fibrose und kann über den Controlled Attenuation Parameter (CAP) den Fettgehalt quantifizieren.
• Die Magnetresonanztomographie, insbesondere die MR- Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF), ist die genaueste nichtinvasive Quantifizierung, aber aufwendiger und teurer.
• Die Leberbiopsie bleibt der histologische Referenzstandard für die Unterscheidung von einfacher Steatose und MASH sowie für die Fibrosestadien; sie ist invasiv und wird nicht routinemässig durchgeführt.

5. Lebensstilbasierte Leitlinien-Empfehlungen

Die aktuellen Leitlinien (EASL-EASD-EASO 2024;³ AGA Clinical Practice Update 2021;¹⁷ AASLD Practice Guidance 2018,⁵ Aktualisierung 2023) benennen Gewichtsreduktion, mediterrane Ernährung und regelmässige körperliche Aktivität als zentrale Bausteine. Diese Empfehlungen werden hier referiert; eine individuelle Indikationsstellung gehört in die ärztliche Versorgung.

Gewichtsreduktion

Eine prospektive Kohortenstudie an 293 Patientinnen und Patienten mit histologisch gesicherter NASH zeigte eine dosisabhängige Beziehung zwischen Gewichtsverlust und Leberhistologie:¹⁸

• 3 bis 5 % Gewichtsverlust waren mit einer Reduktion des Leberfetts assoziiert.
• 7 bis 10 % Gewichtsverlust führten zu Verbesserungen mehrerer histologischer Parameter.
• ≥ 10 % Gewichtsverlust waren in dieser Kohorte mit einer Auflösung der Steatohepatitis bei 90 % der Erreichenden und einer Rückbildung der Fibrose um mindestens ein Stadium bei einem Teil der Erreichenden assoziiert.

Eine randomisierte kontrollierte Studie aus Hongkong (n = 154, 12 Monate) verglich ein gemeinschaftsbasiertes Lebensstil- programm gegen eine Kontrollgruppe mit Standardversorgung. In der Interventionsgruppe erreichten 64 % der Teilnehmenden eine Remission der NAFLD im Sonographie-Befund, in der Kontrollgruppe 20 % (p < 0,001).¹⁹

Ernährung

Die AGA und die EASL-EASD-EASO empfehlen für Erwachsene mit MASLD ein Ernährungsmuster nach mediterraner Tradition, das hohen Anteil an Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten, Nüssen, Vollkornprodukten, Olivenöl und Fisch sowie geringen Anteil an rotem und verarbeitetem Fleisch, gesättigten Fetten und zugesetzten Zuckern (insbesondere Fruktose aus Softdrinks) vorsieht.³,¹⁷ Studien zur mediterranen Diät beschreiben eine Reduktion des Leberfetts auch ohne nennenswerten Gewichtsverlust.²⁰

Körperliche Aktivität

Aerobes Training und Krafttraining reduzieren in randomisierten Studien das Leberfett.²¹ Die EASL-EASD-EASO-Leitlinie empfiehlt in Anlehnung an die WHO-Empfehlungen für Erwachsene 150 bis 300 Minuten moderate oder 75 bis 150 Minuten intensive körperliche Aktivität pro Woche, ergänzt um zwei muskelkräftigende Trainingseinheiten.³

Alkohol

Bei alkoholbedingter Lebererkrankung ist Alkoholabstinenz die zentrale Massnahme. Auch bei MASLD wird in den Leitlinien eine Begrenzung beziehungsweise Vermeidung des Alkoholkonsums empfohlen, da Alkohol als zusätzliche hepatische Belastung wirkt und die Fibrose-Progression beschleunigen kann.³

6. Pharmakotherapie

Für die einfache MASLD-Steatose ohne fortgeschrittene Fibrose ist in der EU bislang kein Wirkstoff zugelassen.

In den USA wurde im Frühjahr 2024 Resmetirom, ein leberselektiver Thyroidhormon-Rezeptor-Beta-Agonist, als erstes Medikament für Erwachsene mit nicht-zirrhotischer MASH und moderater bis fortgeschrittener Fibrose (Stadien F2 bis F3) zugelassen. Grundlage war die MAESTRO-NASH-Studie, eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie an 966 Personen mit histologisch gesicherter MASH und Fibrose; nach 52 Wochen erreichten unter 80 mg und 100 mg Resmetirom 25,9 % beziehungsweise 29,9 % der Behandelten eine MASH-Auflösung ohne Fibrose-Verschlechterung, gegenüber 9,7 % unter Placebo.⁴

Weitere Substanzklassen sind in klinischer Prüfung, darunter GLP-1-Rezeptor-Agonisten und kombinierte Inkretin-Agonisten. Die Indikationsstellung und Verschreibung ist in jedem Fall ärztliche Aufgabe.

7. Zusammenfassung

MASLD (vormals NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit und eng an das metabolische Syndrom gekoppelt. Die Erkrankung verläuft in den frühen Stadien meist symptomarm und wird häufig zufällig diagnostiziert. Die Stratifizierung des Fibroserisikos erfolgt nach den aktuellen Leitlinien stufenweise über blutbasierte Scores (FIB-4), Elastographie und gegebenen- falls weiterführende Bildgebung oder Biopsie.

Die zentralen evidenzbasierten Massnahmen sind Gewichtsreduktion, mediterrane Ernährungsweise und körperliche Aktivität; die Erwartbarkeit eines histologischen Nutzens steigt mit dem Ausmass des Gewichtsverlusts. Resmetirom ist seit 2024 in den USA für eine umschriebene Subgruppe der MASH mit moderater bis fortgeschrittener Fibrose zugelassen; weitere Wirkstoffe befinden sich in klinischer Prüfung. Diagnostik und Therapie- entscheidungen sind ärztliche Aufgabe.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

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