Levothyroxin: Pharmakologie, Resorption und Studienlage zur Einnahme

Levothyroxin ist das synthetische Natriumsalz des körpereigenen Schilddrüsenhormons Thyroxin (T4). Es ist in der Schweiz und in der Europäischen Union als verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Substitution einer Hypothyreose zugelassen und gehört zu den am häufigsten verordneten Wirkstoffen überhaupt.¹,²

Dieser Artikel beschreibt die pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffs, die Faktoren, die seine gastrointestinale Resorption beeinflussen, und die wesentlichen Studien zur Einnahme. Er ist eine sachliche wissenschaftliche Übersicht; er ersetzt nicht die Fachinformation und Packungsbeilage des verordneten Präparats und nicht die ärztliche oder apothekerliche Beratung. Konkrete Einnahmehinweise, Dosierungen, Wechselwirkungs-Massnahmen, Lagerungs- und Markenwechsel-Hinweise sind dort beziehungsweise im Beratungsgespräch verbindlich geregelt.

1. Wirkstoff und Indikation

Levothyroxin-Natrium (Internationaler Freiname; auch L-Thyroxin) ersetzt im Wesentlichen das fehlende oder unzureichend produzierte körpereigene Thyroxin. Im peripheren Gewebe wird ein Teil des substituierten T4 enzymatisch zu Triiodthyronin (T3), dem biologisch wirksameren Schilddrüsenhormon, dejodiert. Die orale Levothyroxin-Monotherapie ist nach den Leitlinien der American Association of Clinical Endocrinologists und der American Thyroid Association (Garber et al. 2012; Jonklaas et al. 2014) sowie nach NICE NG145 (2019, aktualisiert 2023) die Standardtherapie der manifesten Hypothyreose.¹,²,³

Indikation, Wahl des Präparats, Dosis, Einnahmezeitpunkt und Verlaufskontrolle gehören in die ärztliche Beurteilung. Die verbindlichen Angaben zur Einnahme stehen in der Fachinformation und Packungsbeilage des jeweiligen Präparats und werden in der apothekerlichen Beratung erläutert.

2. Pharmakokinetik der oralen Einnahme

Die orale Bioverfügbarkeit von Levothyroxin wird in der Literatur in einer Grössenordnung von 60 bis 80 Prozent angegeben, mit erheblicher interindividueller Variabilität.⁴ Die Resorption erfolgt zum überwiegenden Teil im oberen Dünndarm (Jejunum und proximales Ileum); ein kleinerer Teil bereits im Duodenum. Voraussetzung für eine stabile Resorption ist nach den vorliegenden in-vitro- und in-vivo-Daten ein ausreichend saures Magenmilieu, das die Auflösung der Tablette und die nachfolgende Resorption begünstigt.⁴,⁵

Skelin et al. fassen in einem Review von 2017 (Clinical Therapeutics) die Resorptions-beeinflussenden Faktoren systematisch zusammen.⁴ Dazu gehören:

• gastrointestinale Erkrankungen, die die Säureproduktion oder die Schleimhaut-Resorption beeinträchtigen (atrophische Gastritis, Helicobacter-pylori-Gastritis, Zöliakie, Laktose-Intoleranz, entzündliche Darmerkrankungen, Status nach bariatrischer Chirurgie),
• gleichzeitige Nahrungs- beziehungsweise Getränkeaufnahme,
• gleichzeitige Einnahme bestimmter weiterer Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel,
• die galenische Formulierung (Tablette, Weichkapsel, Lösung).

Levothyroxin hat einen engen therapeutischen Bereich. Schon moderate Unterschiede in der resorbierten Dosis können sich im Verlauf in einer Verschiebung der TSH-Konzentration abbilden; deshalb wird in der Literatur grosser Wert auf eine konstante Einnahme-Praxis gelegt.²,⁴

3. Studienlage zur Einnahme

3.1 Vergleich von Einnahme-Zeitpunkten

Bach-Huynh et al. (2009, randomisierte kontrollierte Studie an 65 substituierten Patientinnen und Patienten mit Hypothyreose beziehungsweise Status nach Thyreoidektomie wegen Schilddrüsenkarzinom) verglichen drei Einnahme-Regime über jeweils acht Wochen: Einnahme nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück, Einnahme zum Frühstück und Einnahme abends zur Schlafenszeit. Im nüchternen Regime lag der mittlere TSH-Wert niedriger und homogener als unter den beiden anderen Bedingungen.⁶ Die Studie belegt die Bedeutung einer konsistenten Einnahme-Praxis, nicht einen einzelnen „korrekten" Zeitpunkt.

Bolk et al. (Arch Intern Med 2010, randomisierte doppelblinde Cross-over-Studie an 90 ausgewerteten Patientinnen und Patienten mit primärer Hypothyreose, jeweils drei Monate Morgen- versus Abendeinnahme) berichteten unter abendlicher Einnahme niedrigere TSH- und höhere fT4-Werte als unter Morgeneinnahme; aus den Daten liesse sich, je nach Therapieziel, eine Gleichwertigkeit oder sogar ein Vorteil der Abend-Einnahme ableiten.⁷ Rajput et al. (J Thyroid Res 2011, kontrollierte Studie an 152 unbehandelten hypothyreoten Patientinnen und Patienten, zwölf Wochen Beobachtung) berichteten unter beiden Regimen vergleichbare Euthyreose-Raten.⁸

Die Studienlage stützt damit, dass eine konsistente, individuell realisierbare Einnahme-Praxis wichtiger ist als die Wahl eines einzelnen Zeitpunkts. Welcher Zeitpunkt im individuellen Fall geeignet ist, beurteilt die behandelnde Ärztin oder der behandelnde Arzt; die verbindlichen Hinweise zur Einnahme stehen in der Fachinformation und Packungsbeilage des jeweiligen Präparats.

3.2 Gleichzeitige Nahrungs- und Getränkeaufnahme

Mehrere Untersuchungen zeigen, dass die Resorption durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduziert wird. Benvenga et al. (Thyroid 2008) beobachteten in einer kleinen klinisch-experimentellen Studie an acht Frauen unter Schilddrüsenhormon-Substitution unter gleichzeitiger Kaffee-Einnahme eine Reduktion der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für T4 um 27 bis 36 Prozent gegenüber der Einnahme mit Wasser; bei einem zeitlichen Abstand von 60 Minuten zwischen Levothyroxin und Kaffee war der Effekt nicht mehr nachweisbar.⁹ Stichprobengrösse und Kohorte sind klein; die Tendenz wird in nachfolgenden Beobachtungs- und experimentellen Studien gestützt.⁴

Die generelle Empfehlung der Leitlinien, Levothyroxin nüchtern und mit zeitlichem Abstand zur Nahrung einzunehmen, stammt aus diesen Daten in Verbindung mit der oben referierten Bach-Huynh-Studie. Der konkrete Mindestabstand zur Mahlzeit, der in der Fachinformation genannt ist, variiert je nach Präparat (Originator und Generika) und ist dort verbindlich geregelt.

3.3 Calcium, Eisen und andere kationenhaltige Präparate

Singh et al. (JAMA 2000, prospektive Studie an 20 langfristig mit Levothyroxin substituierten Patientinnen und Patienten unter Co-Administration von Calciumcarbonat über drei Monate) berichteten unter gleichzeitiger Calciumgabe eine Reduktion der T4-Resorption und einen Anstieg des TSH-Wertes; der Effekt wurde mit der Bildung schwerlöslicher Komplexe zwischen Levothyroxin und Calciumcarbonat im sauren Milieu erklärt.¹⁰ Vergleichbare Befunde sind für eisenhaltige Präparate (Eisensulfat) beschrieben.⁴

Liwanpo und Hershman (2009, narrativer Review im Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism) fassen die Substanzklassen zusammen, für die in der Literatur eine Reduktion der Levothyroxin-Resorption beschrieben ist: Gallensäure-Binder (zum Beispiel Cholestyramin, Colesevelam), Eisensulfat, Calciumcarbonat, aluminiumhaltige Antazida, Phosphat-Binder (zum Beispiel Sevelamer), Raloxifen, Sucralfat sowie Protonenpumpenhemmer.¹¹ Der konkret einzuhaltende zeitliche Abstand zwischen Levothyroxin und solchen Präparaten ist in der jeweiligen Fachinformation geregelt und Gegenstand der ärztlich-apothekerlichen Beratung.

Skelin et al. ergänzen diese Liste 2017 um weitere Substanzen und unterstreichen, dass die klinische Relevanz interindividuell variiert: Nicht jede dokumentierte Interaktion führt im Einzelfall zu einer dejustierten TSH-Konstellation, und nicht jede ausbleibende Interaktion erlaubt die Vernachlässigung einer Co-Medikation.⁴

3.4 Galenische Formulierung und gastrointestinale Erkrankungen

Bei Hinweisen auf eine veränderte Resorption (anhaltend instabile TSH-Werte ohne sonst erkennbare Ursache, Status nach bariatrischer Operation, atrophische Gastritis, Zöliakie, Helicobacter-pylori- Gastritis) sind die Wahl der galenischen Form (Tablette versus Weichkapsel versus orale Lösung) und die Klärung der zugrundeliegenden gastrointestinalen Diagnose Gegenstand der ärztlichen Beurteilung. Skelin et al. referieren mehrere Studien, in denen Weichkapsel- und Lösungsformulierungen unter solchen Bedingungen stabilere Resorptionswerte zeigten als die Tablette.⁴

4. Verlaufskontrolle

Die laborchemische Kontrolle nach Beginn oder Anpassung einer Levothyroxin-Substitution erfolgt frühestens nach mehreren Wochen, weil sich der TSH-Wert nach einer Dosisänderung erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung neu einstellt.² Die genauen Intervalle sind in den Leitlinien beschrieben und werden im Einzelfall durch die behandelnde Ärztin oder den behandelnden Arzt festgelegt. Bei Schwangerschaft, Kinderwunsch oder bestimmten Komorbiditäten gelten abweichende Zielbereiche; Indikation und Steuerung sind ärztliche Aufgabe.²

5. Einordnung der Studienlage

Die Studienlage zu Einnahme-Zeitpunkt und Co-Faktoren der Levothyroxin- Resorption ist heterogen und überwiegend an kleinen Stichproben erhoben. Die Befunde stützen drei übergeordnete Aussagen:

• Levothyroxin hat einen engen therapeutischen Bereich, und Faktoren, die seine Resorption beeinflussen, sind klinisch relevant.
• Eine konsistente Einnahme-Praxis ist wichtiger als der einzelne „beste" Zeitpunkt.
• Die individuell sinnvolle Einnahme-Praxis hängt von Komorbidität, Co-Medikation und Lebensumständen ab und ist Gegenstand der ärztlichen und apothekerlichen Beratung. Die jeweilige Fachinformation enthält die verbindlichen Hinweise.

6. Zusammenfassung

Levothyroxin ist die Standardsubstitution bei manifester Hypothyreose. Die orale Bioverfügbarkeit ist interindividuell variabel und wird durch gastrointestinale Erkrankungen, durch gleichzeitige Nahrungs- und Getränkeaufnahme sowie durch eine Reihe gleichzeitig eingenommener Arzneimittel und kationenhaltiger Präparate beeinflusst. Studien zu Einnahme-Zeitpunkten zeigen, dass sowohl morgendliche als auch abendliche Einnahme zu vergleichbaren oder akzeptablen Substitutionsverläufen führen kann, sofern die Einnahme konsistent erfolgt. Konkrete Einnahme-, Abstands-, Lagerungs- und Markenwechsel-Hinweise stehen in der Fachinformation und Packungsbeilage des jeweiligen Präparats und werden in der ärztlichen und apothekerlichen Beratung erläutert.

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Dieser Artikel dient der allgemeinen wissenschaftlichen Information und ersetzt keine ärztliche Beratung oder Diagnose. Bei Beschwerden, bestehenden Erkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit oder paralleler Medikamenteneinnahme ist eine ärztliche Abklärung erforderlich. Nahrungsergänzungsmittel können Neben- und Wechselwirkungen haben.

Quellenverzeichnis

1. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012;22(12):1200-1235. DOI: 10.1089/thy.2012.0205.
2. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028.
3. National Institute for Health and Care Excellence. Thyroid disease: assessment and management. NICE guideline NG145. November 2019, updated October 2023. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng145 (Abruf am 22.05.2026).
4. Skelin M, Lucijanić T, Amidžić Klarić D, et al. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of Levothyroxine: A Review. Clin Ther. 2017;39(2):378-403. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.01.005. PMID: 28153426.
5. Centanni M, Benvenga S, Sachmechi I. Diagnosis and management of treatment-refractory hypothyroidism: an expert consensus report. J Endocrinol Invest. 2017;40(12):1289-1301. DOI: 10.1007/s40618-017-0706-y.
6. Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, Soldin S, Jonklaas J. Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3905-3912. DOI: 10.1210/jc.2009-0860. PMID: 19584184.
7. Bolk N, Visser TJ, Nijman J, Jongste IJ, Tijssen JG, Berghout A. Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial. Arch Intern Med. 2010; 170(22):1996-2003. DOI: 10.1001/archinternmed.2010.436.
8. Rajput R, Chatterjee S, Rajput M. Can Levothyroxine Be Taken as Evening Dose? Comparative Evaluation of Morning versus Evening Dose of Levothyroxine in Treatment of Hypothyroidism. J Thyroid Res. 2011;2011:505239. DOI: 10.4061/2011/505239.
9. Benvenga S, Bartolone L, Pappalardo MA, et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008; 18(3):293-301. DOI: 10.1089/thy.2007.0222.
10. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA. 2000;283(21):2822-2825. DOI: 10.1001/jama.283.21.2822.
11. Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(6):781-792. DOI: 10.1016/j.beem.2009.06.006.